下列请愿者根据 21 CFR § 10.33 提交此复议请愿书，并特此请求食品药品管理局正式禁止使用封装汞填充物作为牙科修复材料，或者将牙科汞合金填充物从 II 类重新分类为 III 类。

A. 请求人：

  1. 国际口腔医学和毒理学学会（“IAOMT”）
  2. 牙科汞合金解决方案公司（“DAMS INC”）

公民请愿

以下签名者提交此请愿书，要求重新考虑

食品药品监督管理局局长，案卷编号：________________。

A. 要求采取的行动：

本请愿书涉及牙科用汞胶囊（以下简称“汞填充物”或“牙科汞合金”）。特此请求美国食品药品监督管理局（FDA）局长针对汞填充物采取以下措施：

1. 根据516年医疗器械修正案第1976节（21 USC § 360f）和21C.FR 895，正式禁止使用封装汞填充物作为牙科修复材料。使用牙科汞会导致疾病或受伤的风险，对使用它们的人以及放置它们的人（即牙科人员）的健康构成不合理、直接和实质性的危险。

2. 或者，根据该法案第 513(3) 节（21 USC § 360c(e)）和 21 CFR 860，将封装汞填充物归入 III 类，并寻求严格的安全性和有效性证明。

3. 如果FDA决定将封装汞填充物归入III类，FDA应该限制（而非特殊控制或建议）0-19岁儿童、育龄妇女、肾脏、免疫系统和神经系统功能受损人群、汞过敏人群、载脂蛋白E4或粪卟啉原氧化酶（CPOX4）检测呈阳性人群以及本文所述的其他易感人群使用该材料。“II类控制”和“特殊控制”均无法为所有普通人群提供合理的安全保障。只有通过废除牙科汞合金的使用或将其归入III类，才能实现合理的安全保障。 然而，鉴于只有 15% 的美国人不属于上述风险类别， 禁止使用是唯一真正的解决办法（参见 附录一).

B. 背景：

超过 122 亿美国人（约占总人口的 1/3）都使用汞合金填充物，[1] 每年还有数百万人被安置在医疗机构。受影响最严重的是依赖政府援助的低收入人群，包括老年人、现役军人和退伍军人。我们继续允许和支持汞合金的使用，就是在迫使这些弱势群体接受最便宜、毒性最大的治疗方案，而没有其他选择。

为了减少汞暴露，美国必须停止使用牙科汞合金，并仅报销无汞替代品。汞暴露在植入和移除过程中最高，但即使在植入后，汞合金也会持续释放汞蒸气，尤其是在进食、咀嚼或刷牙时。经常被忽视但值得一提的是，当汞合金填充物破裂时，汞也会以更高的速率释放，而这往往被忽视。正如……所指出的，这种暴露会危害人类健康。 水俣公约. 附录一 重点介绍了最近的研究，这些研究将汞合金填充物的慢性汞暴露与严重的健康问题联系起来。

禁止使用汞合金填充物不仅可以解决相关的健康风险，还可以改善牙齿健康并降低长期成本。汞合金填充物会破坏健康的牙齿结构，并削弱牙齿，常常导致牙齿破裂、根管治疗或拔牙。[2] 参见 附录二 多种证据清楚地表明，由树脂基质中的石英或硅粉制成的复合树脂填充物是一种更好的选择。

禁止使用汞合金将有助于保护环境。人类活动每年排放约2,220公吨汞，[3] 牙科汞合金会通过空气（火葬、诊所排放）、水（废水）和土壤（垃圾填埋场、土葬）排放到空气中。美国环保署意识到这一威胁，发布了一项长达94页的规定，要求使用汞合金的牙科诊所安装隔离器，[4] 但只有40%的人遵守了规定。这些分离器可以防止汞进入市政污水系统，而牙科诊所是市政污水系统最大的汞来源。[5] 每年排放高达5.1吨。[6] 尽管安装汞合金分离器的要求已于2020年XNUMX月生效，但执行力度不足。牙医只需提交一次性合规报告（参见 附录三)，且缺乏持续监测，这意味着60%不使用分离器的牙医不会面临任何后果。即使安装了分离器，单独使用分离器也无法保证汞的控制：一项针对12家诊所的研究发现，妥善维护汞合金分离器可显著减少汞排放量，从每把椅子84克减少到6克。[7] 美国环保署表示，“当牙科用汞合金中的汞处于浓缩且易于处理的状态时，在汞被稀释且难以去除且成本高昂之前将其去除，是防止汞被释放到环境中对人类造成危害的常识性步骤。”[8] 但这是真的吗？强制使用替代材料，并彻底禁止使用内战时期的汞合金填充物，难道不是更明智的做法吗？

C. 历史：

必须审查法律和监管方面的失败，这些失败导致几十年来在牙科汞合金问题上无所作为，并且迫切需要在全国范围内禁止使用。

汞合金修复材料已使用超过150年。由于其长期使用，牙科用汞合金在当时享有“祖父级”的豁免权，因此无需遵守上市前检测要求。

1976年，国会授权FDA完成牙科汞合金的分类。2009年，在公民诉讼的压力下，FDA完成了分类，并确定汞合金对6岁以上的所有人无害。该分类耗时33年才完成。然而，该分类判定存在严重缺陷，因为它忽略了个体暴露的全部范围，并且没有控制体重。换句话说，在分析中，一个40磅重的儿童和一个200磅重的60岁男性的处理方式完全相同。它还排除了所有6岁以下的儿童。它也没有控制汞合金填充物的大小，这是一个关键变量。这些问题引起了关心公民的质疑，迫使FDA召集专家小组重新考虑风险评估。下文将对此进一步讨论。

4年2009月2009日，FDA首次裁定牙科用汞合金应被列入FDA的第二类管制药品。本人，律师James Love，代表IAOMT和其他请愿者，针对此项裁定，向FDA提交了一份公民请愿书（公民请愿案卷号：FDA-0357-P-25，2009年4月4日），寻求行政救济，包括：停止以下人群使用汞合金填充物：幼儿、妇女（尤其是育龄妇女）、肾脏、免疫系统和神经系统功能受损的患者、对汞过敏者、载脂蛋白E21或粪卟啉原氧化酶（CPOX2010）检测呈阳性者，以及请愿书中所述的其他易感人群。我认为“无论是II类控制还是特殊控制，都无法为广大民众提供合理的安全保障。只有废除牙科用汞合金的使用或将其纳入III类，才能实现合理的安全保障。”[FDA于XNUMX年XNUMX月XNUMX日对此请愿做出了临时回应，但该回应不具有实质性价值。]

为了回应这些及其他请愿，FDA于2010年67月举行了科学顾问小组听证会。FDA委托了一个专家团队，对牙科用汞合金的汞暴露及其相关风险进行研究。采用最保守的指标，得出的结论是，超过XNUMX万美国人的汞含量超过了美国环境保护署（EPA）设定的安全最高剂量。[9] 这一发现被FDA专家小组作为核心审查依据。首席科学家理查德森博士表示：“预计美国人口中因牙科用汞合金而超过美国环保署（EPA）汞蒸气最大安全剂量的比例很大，而其他暴露源的法规不会支持或允许这样做。” FDA自己也委托理查德森博士来制定法规，但却选择不采取行动。

作为三份请愿书的作者和IAOMT的律师，我获得了一段时间来向科学顾问小组发表演讲，而这个小组的发言权主要交给了精通该领域的科学家。听证会结束时，FDA器械与放射健康中心主任、医学博士、法学博士Jeffrey Shuren向与会人员保证，FDA将在2011年底前对这些请愿书做出裁决。

FDA 截至 2011 年底尚未作出回应。到 2014 年，那些参与 FDA 请愿和随后听证会的人员已经放弃了获得任何回应的希望。我们了解到，科学顾问小组私下建议 FDA（该 FDA 在未来日期为“2012 年 XNUMX 月 XX 日”）提交一份报告，“考虑警告孕妇、幼儿以及肾功能障碍、神经系统疾病患者，或对汞及其他牙科汞合金填充物成分过敏者不要使用牙科汞合金”。FDA 还在该报告中指出：“但是，复合树脂等不含汞的替代材料也可用于填充蛀牙。” FDA 认为，这些替代材料最好作为修复治疗的第一线，以尽量减少汞合金的使用。”（见 附录二)

FDA 官员悄悄地表示，其上级机构美国卫生与公众服务部（“HHS”）已悄悄地终止了 FDA 对这一问题的控制。

全国知名的 McClatchy DC News 深入描述了上述活动，并于 21 年 2015 月 XNUMX 日刊登了被压制的报道（附录四 与 V记者格雷格·戈登（Greg Gordon）知悉科学顾问小组与FDA进行的安全通报，也知道美国卫生与公众服务部（HHS）隐瞒此通报的决定。戈登先生表示：“这项提案以及卫生与公众服务部官员在成本效益分析后秘密否决该提案，使奥巴马政府陷入了尴尬的境地：三年多来，这项可能影响数百万美国人的安全通报一直被隐瞒。”

我代表IAOMT和其他机构获得了法院命令，强制FDA对该请愿作出回应。我于2014年27月向哥伦比亚特区美国地方法院提起诉讼，寻求强制FDA作出此类回应。此后不久，FDA同意准备回应。该回应日期为2015年2010月XNUMX日，由政策副专员Leslie Kux提交并签署，驳回了该请愿。FDA拒绝以任何有意义的方式限制牙科汞合金的使用，未能将汞填充物归入III类，也未能向公众提供有意义的相关信息，以便牙科患者能够做出真正明智的决定。此外，它并未限制XNUMX年科学顾问小组确定的任何易感人群使用牙科汞合金。回应的重点是错误地批评请愿书中提出的科学依据，错误且不完整地引用科学研究来支持FDA的立场，并且对风险评估的重要性缺乏了解。

事实上，Kux 女士在第 1 页就指出，“评估牙科汞合金风险的一个核心问题是，牙科汞合金释放的汞蒸气是否有害或与不良健康影响相关，如果是，其危害程度如何。”（见 附录六、FDA 回应和 附录七 FDA 承认）然而，众所周知，元素汞（即每天 24 小时从汞合金填充物中“释放”出来的汞）是一种神经毒素，因此，EPA 和 ASTDR 已制定了 REL，使用汞合金填充物的个体体内的 REL 很容易超过该限值（稍后将深入讨论），而这就是“核心问题”——使用汞合金填充物的美国人是否每天都超出这些限值，而这些加起来可能就是多年接触这种神经毒素？证据确凿，我们将在下文中提出。然而，FDA 认为需要进行前瞻性随机对照试验以提供确凿证据的想法是错误的，因为此类试验不道德，而且联邦政府并未资助此类研究。即使 FDA 在 Leslie Kux 的回应中反复声明“关于长期健康结果的临床信息有限甚至没有”和“需要进一步研究”，但仍然没有资金机会*。

FDA 的 Leslie Kux 在 2015 年的回复中也提到了汞合金填充物：“它在临床应用中范围广泛，易于使用，并且对操作技术和口腔状况的变化相对不敏感。它还具有高强度、耐久性和边缘完整性——这些特性可能有助于防止龋齿复发。” 即便这些说法曾经成立，现在也已不再成立，因为有大量证据清楚地表明复合填充物优于汞合金。参见 附录二.

FDA 的 Leslie Kux 展示了 Casa Pia 儿童中心的原始研究。该研究曾受到严厉批评，被指为 FDA 制定儿童汞合金安全最终规则所依据的“唯一”研究。参见 附录八 请参阅关于 Casa Pia 研究的批评和新发现的摘要。她歪曲了科学依据，低估了支持 FDA 立场的科学依据的缺陷，并得出了荒谬的结论，例如在描述 Barreguard 等人 2008 年的研究时得出的结论：“在新英格兰试验中，[10] 研究人员对6-8岁儿童进行了一项为期5年的随访，结果显示，尽管汞合金治疗组的微量白蛋白尿水平（肾小球损伤的生物标志物）较高，但其他三种肾损伤生物标志物的水平在汞合金治疗组和复合材料修复组中并无差异。难道因为其他生物标志物没有升高，我们就应该忽略接受汞合金治疗的儿童中一种肾损伤生物标志物升高的事实吗？

带有文本的表格 自动生成描述 FDA 的 Leslie Kux 在 2015 年的回复中反复表示：“FDA 还认为，即使使用汞合金的患者表面多处填充有汞合金，他们每天接触的汞蒸气剂量可能超过现有的 REL，但仅凭这一点并不一定表明牙科用汞合金会对健康产生不利影响。”这类声明清楚地表明，Leslie Kux 和 FDA 选择忽视 REL 制定的本质、REL 的重要性以及必须遵守的原因。例如，在 EPA 的综合风险信息系统 (IRIS) 中，汞、元素； CASRN 7439-97-6 中可找到以下信息，解释此类限值的制定原因和方法：“吸入参考浓度 (RfC) ……基于某些毒性作用（例如细胞坏死）存在阈值的假设。吸入 RfC 考虑了呼吸系统（入口）和呼吸系统周围影响（呼吸外影响）的毒性作用。其单位为 mg/m3。一般而言，RfC 是对人类群体（包括敏感亚群）每日吸入暴露量的估计值（不确定性可能跨越一个数量级），该暴露量在人的一生中可能不会产生明显的有害影响风险。吸入 RfC 是根据《吸入参考剂量制定临时方法》（EPA/600/8-88/066F，1989 年 600 月）得出的，随后根据《吸入参考浓度推导方法和吸入剂量测定应用》（EPA/8/90-066/1994F，XNUMX 年 XNUMX 月）得出的。本关于汞的 IRIS 是根据一系列科学研究得出的，并得到了这些研究的支持[11] ——但 FDA 却选择忽视这一切。

2019年278月，FDA就包括汞合金在内的医疗器械征求美国公众的意见，以便为监管决策提供信息。FDA收到了244条关于医疗器械的评论，其中XNUMX条涉及汞合金。评论中没有一条赞同使用汞合金，大多数评论都要求禁令或提供禁令的理由。他们讲述了自己使用汞合金的亲身经历，讲述了自己患病的经历，讲述了自己因汞合金填充物引起的疾病而毁掉的数年，有时甚至是一生。[12]

2019 年 XNUMX 月，FDA 召开了另一次会议，目的是就与金属植入物相关的科学问题向 FDA 提供建议。[13] 为期两天的会议中，有一整天专门讨论牙科汞合金填充物。会议召开前，FDA 为自己和专家小组准备了一份长达 186 页的关于汞合金的文件，题为 牙科汞合金中汞对健康产生的不良影响的流行病学证据：系统文献（2010 年至今）该文件介绍了自2009年FDA会议以来开展的研究以及FDA就此得出的结论。有趣的是，一项显示围产期死亡与孕期接触牙科用汞合金之间存在惊人关联的研究并未收录于该文件中。[14] （见 附录十（FDA 对此及其他遗漏的补充）文件中遗漏的另一项研究比较了600名牙医与一组非牙医的健康状况，并控制了重要变量。该比较是通过访问他们的药房使用情况进行的。研究发现，牙医服用的药物明显多于非牙医，包括神经系统疾病和心血管疾病在内的多种疾病。本研究以及自2019年以来进行的其他流行病学研究的完整描述包含在附录XI中。

在2019年报告的执行摘要中，FDA得出结论：“……目前的证据不足以支持牙科用汞合金中的汞与已报告的不良健康影响之间存在因果关系。这与其他科学组织的评估一致，例如最近的SCENIHR报告（2015年，欧盟），该报告得出结论，牙科用汞合金不会对普通人群构成健康风险……”FDA引用的SCENIHR评估已不再适用（参见 附录十二因此，FDA 必须考虑并尊重 SCENIHR 现已认识到汞的危害，并且汞合金填充物已被整个欧盟和许多其他国家禁止使用（见 附录十三).

在2019年186月FDA会议召开之前，共收到XNUMX条公众意见，其中许多来自科学家，也有很多来自汞中毒患者。一些个人和特殊利益群体的成员出席了会议并发表了讲话。大多数意见都与汞合金有关，除ADA代表外，所有发言者都呼吁对汞合金的使用进行监管。尽管这份长达XNUMX页的文件明确表示FDA不会改变其先前对汞合金的立场，但会议结束时，大多数专家小组成员一致认为，汞合金填充物的黄金时代已经过去。小组成员杰森·康纳博士表示： “如果今天市场上出现了一种产品，它的成分中50%是剧毒的，而且我们主要会将其用于弱势群体，我们就不会开会了。FDA不会批准它。”

专家小组的普遍共识是推进某种形式的汞合金监管。FDA 主席 Raj Rao 博士对此置之不理。事实上，他多次表示，我们没有足够的证据表明汞合金不安全（专家组成员对此提出了质疑），并表示“FDA 或许可以重新审视关于鱼类汞含量的公告，使其更全面地阐述鱼类、牙科用汞合金以及整个环境中汞的总体潜在影响。这值得深入研究。” 会议视频直播的链接已不再公开，但 FDA 肯定可以在其档案中找到。Rao 博士的声明可以在会议第二天第 2 个小时 6 分找到。

如果FDA坚持其最初的立场，他们为何要费尽心思召开这场意义重大的会议，并邀请知名专家担任专家小组成员？或许，FDA此次会议的契机在于《水俣公约》第三次会议，该会议原定于FDA会议结束后不到两周举行。水俣公约会议的目的之一是讨论是否应将先前商定的全球汞合金逐步淘汰计划修改为全面淘汰。

水俣公约会议无疑促使美国牙科协会 (ADA) 在前一个月发表了一篇评论。该评论于 2019 年 XNUMX 月发表，其要点是，禁止使用汞合金是一个非常糟糕的主意。[15] 作者列举了几个理由，解释为什么逐步淘汰“为时过早且适得其反”，其中一条是“（比汞合金填充物更优的）替代品尚未进入公共部门”。这纯属捏造（参见 附录二）。作者还暗示，复合材料对于牙医来说太硬，难以安装。如果真是这样，为什么超过50%的美国牙医在没有被强制要求的情况下不再使用汞合金了呢？根据一项为期10年的调查 带有红色和蓝色矩形的图形的图形描述已自动生成 以前，尽管各州有所不同，但美国超过一半的牙医不使用汞合金填充物。[16] 不同地区牙医使用汞合金的量也存在差异，例如乡村地区的牙医使用汞合金的量最多，而郊区的牙医使用量最少。最近的一项研究证实了这一发现。[17] 如果美国大约有一半的牙医不使用汞合金，而汞合金是更便宜、更容易使用的替代品，可以为牙医带来更大的利润，那么他们知道另一半牙医选择忽略什么吗？ 我们是否应该假设他们的技术比仍在使用汞合金的50%的人更高？我们是否应该假设欧洲牙医比美国牙医更熟练？因为牙科用汞合金在整个欧盟和许多其他国家都是被禁止的（参见 附录十三）。读到这篇文章的人很可能都会去找一位不使用汞合金的牙医。说到底，我们难道不希望每个人都能做到吗？

最后，24 年 2020 月 XNUMX 日，FDA 在其网站上发布“建议” 汞合金修复材料不应用于某些人群，因为这些人群可能更容易因接触汞合金而受到潜在的不良健康影响。这些人群包括：

  • 孕妇及其发育中的胎儿；
  • 计划怀孕的女性；
  • 哺乳期妇女及其新生儿和婴儿；
  • 儿童，尤其是六岁以下的儿童；
  • 患有神经系统疾病的人；
  • 肾功能受损的人；以及，
  • 已知对汞或牙科汞合金的其他成分高度敏感（过敏）的人。

请注意，所描述的易感亚群实际上与 2010 年科学顾问小组描述的亚群相同，并且与我 2009 年请愿书中寻求保护的亚群非常相似。 请注意，附录 XIV 显示，85% 的美国公民（即 295,205,000 万人）属于这些类别，并且根据 FDA 的说法，他们面临汞合金填充物的风险。

在FDA就汞合金填充物发布新立场后，IAOMT和ADA发布了新闻稿，反映了各自对FDA当前汞合金立场的立场。IAOMT继续呼吁停止使用这种材料。ADA强调，“FDA的建议中没有引用任何新的科学证据”。虽然这或许是事实，但ADA似乎并不了解FDA对这种材料的监管历史。如上所述，2010年的科学顾问小组依据已发表的科学研究成果，确定了需要保护的亚群。 before 那些听证会。FDA 无需提出新的科学依据来证明其立场的改变；它已经存在了。FDA 为何在 2020 年选择保留已有十年历史的科学顾问小组职位，目前尚不清楚。

无论历史如何证明 FDA 逃避了保护美国公民的义务，我们都希望 FDA 能够信守承诺，正如库克斯女士所重申的“……该机构将继续评估有关牙科汞合金的文献以及根据 2010 年专家组的建议收到的任何其他新信息，并将根据需要对牙科汞合金采取进一步行动”。

除了 2009 年请愿书中提出的科学依据（此前 FDA 通过 Leslie Kux 的回应对此提出了批评）之外，我们还在这里加入了 附录一 超过150项近期研究清晰地概述了汞合金对各种终点事件和各种疾病的影响。表中列出的一些较新的流行病学研究在 附录十一，证明了与汞合金相关的视网膜神经毒性、与怀孕期间接触汞合金填充物相关的围产期死亡、牙医的神经精神和心血管疾病增多，以及汞合金与哮喘和关节炎发病率之间的关联。

我们还包括 附录十五 描述了 FDA 2019 年报告中未包括的 DNA/RNA 研究. 众所周知，DNA/RNA的变异可能导致遗传疾病、发育问题，并增加患癌症和其他疾病的风险。自2019年以来，该领域的研究不断涌现。

D. 理由陈述：

28年2009月4日，FDA宣布首次将牙科用汞合金归类为II类，且无需任何重大特殊控制。FDA关于此问题的最终规则于2009年2006月XNUMX日发布。FDA还发布了一份附录以支持其最终规则，其中解释了FDA如何努力落实XNUMX年XNUMX月召开的联合专家组会议所提出的建议，并驳回了FDA关于汞合金填充物白皮书中提出的结论。

为了保护美国公众，根据美国法典第21卷第360f节，必须禁止使用汞合金牙科填充物。与其他已被下架的含汞医疗产品不同，汞合金仍然在FDA过时且不充分的“II类特殊控制指南”下流通。

FDA 声称该指南确保了安全性和有效性，但却忽视了已知的健康风险，并依赖过时的数据。该文件缺乏透明度——对儿童和哺乳期婴儿的汞暴露问题做出了未经证实的断言。最重要的是，FDA 利用这份特殊控制文件曲解了“习得性中介原则”。

作为特殊控制指南过时性的一个例子，FDA 引用了 HHS 1993 年的科学评论来支持以下说法：“牙科汞合金已被证明是一种有效的修复材料，在强度、边缘完整性、适用于大咬合面和耐用性方面均有优势。” 如果当时没有证据，那么三十多年后，有足够的证据来反驳这一说法（参见 附录二).

举个例子来说明《特殊控制指南》的模糊性，以下声明旨在指导行业在汞合金标签上应包含哪些信息：“考虑到牙齿数量和大小、呼吸量和频率等因素，FDA 估计，六岁以下儿童使用牙科用汞合金后，其每日汞摄入量低于成人每日汞摄入量。因此，儿童的暴露量低于 ATSDR 和 EPA 确定的保护性暴露水平。” FDA 提供此声明时并未提及计算方法，而且，正如我们将在下文中展示的那样，FDA 尚未提供此类风险评估。

FDA 还表示，超过 ATSDR 和 EPA 规定的可起到保护作用的汞暴露水平“……并不一定意味着会产生任何不良影响”。很难确定这究竟是含糊其辞，还是一种双关语。

举个例子，FDA 否认汞合金对健康有负面影响，FDA 表示：“此外，牙科用汞合金导致的母乳中汞的估计浓度比 EPA 规定的口服无机汞保护性参考剂量低一个数量级。FDA 的结论是，现有数据支持一项结论，即接触牙科用汞合金汞蒸气的女性的母乳不会对婴儿的健康造成负面影响。” 然而，有明确的证据表明婴儿确实存在风险（见 附录一、围产期、妊娠期和生殖类别）。FDA 不仅否认牙科用汞合金对母乳喂养妇女的婴儿的已知风险，而且没有提供任何关于 FDA 如何得出这一结论的参考信息——换句话说，他们没有进行过这种风险评估。

FDA 错误地应用了 学习中介原则.[18] 在驳回我们 2009 年的请愿书并再次回应 Charles G. Brown 提交的案卷编号：FDA-2015-P-3876、FDA-2016-P-1303、FDA-2016-P-3674 和 FDA-2017-P-2233（见 附录六 与 第十六)，FDA 表示牙医无需告知患者汞合金的风险，因为他们充当的是知情中介。这与要求医疗服务提供者告知患者已知风险的原则相矛盾。FDA 的做法至少持续了 7 年（2009-2015 年），将责任转嫁给了牙医，并保护了该行业。

值得注意的是，该指南建议行业提供如下标签： 警告：含有汞。吸入其蒸气可能有害。 然而，FDA却表示，患者无需知情——尽管他们每天24小时都暴露在汞蒸气中。这种不要求知情同意的做法违背了公众信任和患者安全。因此，现行的特殊控制措施并不充分，汞合金必须被禁用。

第二种选择是立即将它们归入 III 类 [12 USC § 360c]。含汞伤口消毒剂、利尿剂、体温计、疫苗、电池和兽用物质已因安全原因被淘汰，但汞合金仍被放入口腔，汞会侵入身体，特别是大脑、肝脏和肾脏。没有什么魔法能让牙科汞比过去的过时产品更安全。在这个建议公众关注通过食用鱼类和其他食物接触汞的时代，FDA 应该禁止汞填充物，因为它是普通人群汞暴露的主要来源。

FDA的最终规则存在几个明显的缺陷，具体如下：

  • FDA 关于牙科汞合金分类的最终规则是基于对文献的肤浅和不充分的审查。
  • 对于牙科汞合金中汞蒸气暴露量的估计是不完整的、不合理的、考虑不周的、站不住脚的和不准确的。
  • 对汞蒸气进行有效且可辩护的风险评估符合美国环保署 (EPA)（2004 年、1998 年、1994 年）和美国国家科学院 (NAC，2008 年）的规定。
  • FDA 未能对毒理学文献的“证据权重”进行系统分析。
  • FDA 没有提供其毒理学数据库的详细定量分析，从而确定可辩护的监管参考暴露水平。
  • FDA 未能采用系统、透明且可靠的暴露量化方法来与参考暴露水平进行比较。
  • FDA 并没有做出任何合理的尝试来将整个美国汞合金接触人口的全部汞暴露量与旨在保护一般人群的监管参考暴露水平进行比较。
  • FDA 仅考虑最多十个填充表面的暴露，并且仅适用于成人，但错误地认为这也适用于六岁及以上的儿童。
  • FDA 不理会六岁以下的儿童，但三岁的儿童却需要接受汞合金填充。
  • FDA 会忽略牙齿表面汞合金超过 10 个的人，但成年人的牙齿上通常有多达 25 个（甚至可能更多）汞合金填充表面。
  • FDA 并未试图确定被排除在其风险评估之外的美国人的数量或百分比。
  • FDA 未能量化所有相关年龄组中整个人口的汞暴露量。
  • FDA 没有量化接触汞合金的人群中超过环境保护署 (EPA) 参考浓度 (RfC) 和有毒物质与疾病登记署 (ATSDR) 最低风险水平 (MRL) 的人口比例，这两个参考暴露水平据称可以为非职业暴露的普通人群提供健康保护。
  • FDA 没有量化六岁以下儿童的接触量，而这个年龄段的人被认为最容易受到接触和不良影响，并且是接受汞合金填充物的人群。
  • 最终规则中的许多 FDA 计算都是错误的，部分原因是由于不明智地依赖过时或非权威的信息来源。
  • FDA 使用不可靠的值来估计其吸入率；FDA 依赖 EPA 的 RfC，但却莫名其妙地未能承认 EPA（1997 年；2008 年）是国内和国际上有关人类吸入率的最权威的信息来源。
  • RfC 相关剂量和 MRL 相关剂量被不恰当地外推至儿童。这些剂量应仅适用于成人，即 RfC 和 MRL 所依据的职业研究中研究的年龄组。
  • FDA 未能根据肺部 80% 的汞蒸气吸收量调整吸入剂量。
  • 由于不同年龄组的体重差异很大，FDA 未能将与 RfC 和 MRL（以及来自汞合金的剂量）相关的内部剂量与体重标准化。
  • 与 FDA 的声明相反，WHO 环境健康标准 118（WHO 1991）并未“[发现] 在美国，成年人口的估计值一般在 1-5 µglday 范围内”。相反，世界卫生组织（1991 年）的结论是“[e]估计平均每日摄入量和保留量” 牙科汞合金的毒性为 3.8-21 (3-17) PG/天 （括号中的数值代表保留（吸收）剂量（WHO，1991，表 2）。
  • 与FDA的说法相反，世界卫生组织（2003年）并没有得出这样的结论：“世界卫生组织报告的最高估计剂量是12微克/天，对于拥有约30个汞合金表面的中年人（参考文献22）。”在该文件的执行摘要中（世界卫生组织，2003年），世界卫生组织明确指出：“牙科用汞合金构成了潜在的重要元素汞暴露源，估计每日从汞合金修复中摄入的汞量在 从 1 到 27 µg/天。”
  • 请记住，牙齿最多有5个表面；每个表面覆盖物都构成一个“填充物”。因此，一颗牙齿最多可以使用5个汞合金填充物。

根据 FDA 估算牙科汞合金中汞暴露量的方法，并假设 RfC 得出正确，超过 RfC 所需的填充物数量为：

  • 3-6岁儿童——补2颗牙
  • 6-11岁儿童——补2颗牙
  • 青少年（12-19岁）- 3颗补牙
  • 成人 – 7颗补牙

根据 FDA 估算汞合金中汞暴露量的方法，并假设 MRL 得出正确，则导致超过 MRL 的填充物数量为：

  • 3-6岁儿童——补2颗牙
  • 6-11岁儿童——补2颗牙
  • 青少年（12-19岁）- 4颗补牙
  • 成人 – 5颗补牙

FDA 对以下美国人的汞暴露量进行不充分量化，或完全忽略考虑：

  • 428,000 名三至四岁的美国幼儿拥有汞合金填充的牙齿，其中 260,000 名幼儿的汞含量超过其汞合金填充物所致的 MRL 当量剂量，61,000 名幼儿的汞含量超过 RfC 当量剂量。
  • 11,386,000名年龄在5,909,000至3,205,000岁之间的美国儿童可能拥有汞合金填充牙齿，每颗牙齿的汞含量从XNUMX颗到XNUMX颗不等。在这些儿童中，XNUMX名儿童的汞含量将超过其汞合金填充物的最大残留限量（MRL）当量剂量，而XNUMX名儿童的汞蒸气含量将超过RfC当量剂量。
  • 19,856,000 名年龄在 6,378,000 岁至 2,965,000 岁之间的美国青少年，可能补过 XNUMX 至 XNUMX 颗牙齿，FDA 认为无需量化他们因牙科汞合金而摄入的汞的准确剂量。在这些青少年中，XNUMX 人的汞含量将超过其汞合金填充物的最大残留限量 (MRL) 当量剂量，而 XNUMX 人的汞含量将超过 RfC 当量剂量。此外，在这个年龄段，近 XNUMX 万人的补牙数量超过 XNUMX 颗；这甚至超过了 FDA 在其最终规则中考虑的汞合金填充牙齿数量（及其相关剂量和潜在健康影响）。
  • 多达118亿美国成年人可能拥有43,550,000至21,682,000颗含汞合金的牙齿。其中，44人的汞含量将超过其汞合金填充物的最大残留限量（MRL）当量剂量，而XNUMX人的汞含量将超过RfC当量剂量。此外，在这个年龄段，近XNUMX万人拥有超过XNUMX颗补牙；这甚至超过了FDA在其最终规则中考虑的汞合金填充牙齿数量（及其相关剂量和潜在健康影响）。
  • 总而言之，在 FDA 最终规则中被忽略的年轻年龄组和被忽略的补过 48 颗以上牙齿的年龄组之间，大约有 XNUMX 万美国人没有被 FDA 考虑在内。

FDA 未能认识到或纠正 EPA RfC 或 ATSDR MRL 的不足和无效性质：

  • 美国环保署 (EPA) 将汞蒸气归类为神经毒素，但 RfC 尚未进行修订和更新，以符合美国环保署 (1998) 关于神经毒素评估的指导以及美国国家科学院 (NAS 2008) 提供的指导。
  • 美国环保署早在 2002 年就承认，有大量关于汞蒸气毒性的新文献；FDA 不能恰当地引用美国环保署未修改 RfC 和处理新文献作为缺乏新的和重要研究的“证据”。
  • 美国食品药品监督管理局 (FDA) 指出，美国环保署 (EPA)（1995 年）和美国毒物与疾病登记署 (ATSDR)（1999 年）的审查并非近期所作；EPA 的 RfC 未引用 1995 年之后的任何文献，而这些文献至今已过时约三十年。值得注意的是，ATSDR 的《汞毒理学概况》中新增了一些较新的引文，但数量有限，而且只有那些支持汞合金是安全牙科材料的引文。最新信息中包含一个表格，列出了几项旨在研究汞和/或汞合金安全性的资助研究。这些资助研究似乎均未开展。
  • FDA 声称已审查了截至 2009 年 2006 月的相关文献，但未能找到加拿大卫生部 (XNUMX)，Richardson et al. （2009），拉特克利夫 et al. （1996）以及下面讨论的许多其他相关研究和报告。
  • FDA 未能认识到，对氯碱厂工人（该厂工人同时接触汞蒸气和氯气）的研究对于确定非职业性汞接触参考暴露水平是无效的。
  • 大量同行评审研究已证实，汞可能是导致阿尔茨海默病、严重自闭症、多发性硬化症 (MS)、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和帕金森病 (PD) 等常见神经系统疾病的可能原因。汞还会导致听力损失、牙周病、肾功能障碍和过敏。
  • FDA 未能准备环境影响研究，或至少环境评估，违反了《国家环境保护法》。

1. 引言

FDA关于汞合金的最终规定仅仅基于对汞蒸气健康影响文献的粗略审查，以及对牙科汞合金汞蒸气暴露量的估算。这些文献既不完整，又缺乏条理，构思不周，也不够准确。尽管这些文件声称是一份“风险评估”，但实际上并非如此。 有效且可辩护的风险评估符合专业风险评估界认可和推崇的实践标准。这些实践标准已由美国环保署（2004年、1998年、1994年）和美国国家科学院（US NAC，2008年）详细阐述并明确记录。这些实践标准要求：1）对毒理学文献的“证据权重”进行系统分析；2）对毒理学数据库进行详细的定量分析，以确定可辩护的监管参考暴露水平；3）对暴露进行系统、透明且可辩护的量化，以便与该参考暴露水平进行比较。FDA最终规则中缺失了这三个关键步骤。

2. 什么是可辩护的监管风险评估？

牙科用汞合金的有效且可靠的风险评估需要对普通人群的汞蒸气暴露情况进行详细的定量分析。然而，FDA 仅提及平均或典型的暴露水平，并引用了过时（早于 1993 年）的评论，而他们自己也只引用了其他更早的评论。

一个典型的、合理的化学物质暴露监管风险评估，应该量化整个普通人群的暴露量，特别是美国人口中“合理最大暴露量”的那部分人群，而不仅仅是某个未定义的普通人或典型人群。为此，需要收集所有普通人群中该化学物质暴露量范围（从最小值到最大值）的数据。遗憾的是，关于牙科用汞合金的汞蒸气暴露量，FDA 未能量化美国人口中最大暴露量人群的暴露量——即牙齿表面汞合金填充量不超过 25 个的人群。FDA 只考虑牙齿表面汞合金填充量不超过 10 个的人群。

此外，合理的风险评估涵盖美国所有人群。然而，尽管已知年仅3岁的儿童确实会接受汞合金填充，并因此接触到来自该来源的汞蒸气，但FDA从未尝试量化1998岁以下儿童的汞暴露量。此外，针对汞蒸气等神经毒性物质的风险评估指南（参见美国环保署，XNUMX年）明确规定，必须考虑婴幼儿，因为婴幼儿正在发育成长的大脑易受神经毒素的影响，因此神经毒性将更为显著，这进一步加剧了FDA的疏忽。

为了证明此类暴露评估是可行且可行的，加拿大政府在其牙科汞合金风险评估（加拿大卫生部，1995 年）中公开透明地说明了加拿大人口中汞填充物的普遍性，其中成年人的牙齿上填充了多达 25 个表面，而年仅 3 岁的儿童也填充了汞合金。加拿大卫生部还明确说明了用于估算暴露量的方法，甚至为五个不同年龄组（即幼儿、儿童、青少年、成年人和老年人）分别提供了每个填充表面的汞蒸气暴露量估算值。加拿大卫生部既没有忽略确定填充了 10 个以上牙齿的人群的暴露量，也没有忽略考虑 6 岁以下儿童的暴露量。但 FDA 在其最终规则中忽略了这两项考虑。

3. 什么是适当的风险表征？（应将暴露与哪些参考水平进行比较？）

尽管 FDA 似乎同意，为保护非职业暴露人群而得出的参考空气浓度应该用于评估汞合金带来的潜在风险，但一般人群也应该采用该浓度（来自 FDA 最终规则： “这些参考值... 被认为代表慢性或终生吸入暴露，不会对健康产生不良后果，并能保护所有人的健康，包括潜在敏感人群，如产前或产后接触汞蒸气的儿童。”）， FDA 提供的唯一比较数据仅与成人职业研究中报告的影响和暴露水平有关。该研究并未尝试准确量化美国普通人群因使用牙科用汞合金而接触到的汞蒸气，也未将这些暴露水平与美国环境保护署（EPA，1995 年）公布的参考空气浓度 (RfC) 或美国毒物与疾病登记署（ATSDR）公布的最低风险水平 (MRL) 进行比较，这两个参考水平均是为了保护非职业暴露的美国普通人群而设立的。另一方面，加拿大卫生部（1999 年）直接将牙科用汞合金的汞蒸气暴露量与专门为保护普通人群而制定的参考暴露水平进行了比较。[19]

4. 暴露评估应该有多详细和精确？

FDA 未能提供牙科汞合金中汞的平均暴露量精确度，更遑论其完全未能可靠地量化暴露范围，包括暴露量最高的人群和六岁以下的人群，这令人不安。FDA 未能充分量化：

• 整个人口、所有相关年龄组的全面暴露情况；

• 接触汞合金的人口比例超过美国环境保护署 RfC 和美国毒物与疾病登记署 MRL，这两个参考接触水平被 FDA 确定为向非职业接触普通人群提供健康保护；

  • 6 岁以下儿童的接触风险最高，该年龄段被认为是最容易受到接触和影响的年龄段，也是接受汞合金填充的人群。

5. EPA RfC 和 ATSDR MRL 的相关剂量与 FDA 对成人和 XNUMX 岁及以上儿童的不明确暴露水平的比较

a. 与 RfC 和 MRL 相关的内部剂量

FDA 试图在其最终规则中将 RfC 和 MRL 转换为吸收剂量，错误地估计了以下内部剂量：

年龄组别 RfC 相关摄入量（µ克/天） MRL 相关摄入量（µ克/天）
成人 4.9 3.2
5岁儿童 2.3 1.5
1岁婴儿 1.7 1.2

在计算这些吸收剂量时，FDA 犯了五个关键错误。

  • 它使用不可靠的吸入率值；
  • 它未能根据肺部 80% 的汞蒸气吸收率调整吸入剂量，这一吸收率已在 FDA 最终规则的其他部分得到承认；
  • 它未能将与 RfC 和 MRL（以及来自汞合金的剂量）相关的内部剂量与不同的体重进行标准化，以解释所考虑的不同年龄组中发现的巨大体重差异。
  • RfC 相关剂量和 MRL 相关剂量仅适用于成年人，即 RfC 和 MRL 所依据的职业研究中研究的年龄组；并且
  • RfC 相关剂量和 MRL 相关剂量的推导假设一颗牙齿的所有表面大小相同，因此所有汞合金填充物的大小也相同。但事实并非如此。牙齿大小（臼齿 vs 门齿）以及个体差异（成年男性 vs 3 岁儿童）都存在显著差异，龋齿的程度也存在显著差异，所需的汞合金填充物用量也存在显著差异。

b. 吸入和吸收率

美国食品药品监督管理局 (FDA) 并未参考美国环保署 (EPA) 于 1997 年和 2008 年汇编并全面分析的国内外最权威的吸入率数据和信息，而是选择仅基于两份引文来估算吸入率。美国环保署的《暴露因素手册》(EPA 1997) 回顾了 13.25 项关键且可靠的研究，确定成人吸入率为男性和女性合计 3 立方米/天。这远低于 FDA 不可靠的 16.2 立方米/天的估计值。

FDA 在其最终规则第 8 页承认，汞蒸气的吸入吸收率为 80%，但在根据 RfC 和最大残留限量 (MRL) 计算吸收剂量时，却未将此因素纳入考量。相反，FDA 假设吸入汞蒸气的吸收率为 100%。这一错误导致允许剂量过高。

c. 标准化以考虑体重

为了对 FDA 假定的汞蒸气剂量（1 比 5 微克 每七到十次填充）到 EPA RfC 或 ATSDR MRL（0.3 微克/m3和0.2 微克/m3），因此需要将暴露估计值和参考暴露水平转换为相同的单位。为此，必须将两者都转换为吸收的、重量标准化的剂量，单位为 微克/公斤体重/天。

与 EPA RfC 中汞蒸气相关的内部剂量 (0.3 微克/m3) 可以通过考虑成人的吸入率和体重来确定，成人是职业流行病学研究中调查的人群，RfC 就是基于该研究，并根据 80% 的吸收率进行调整。根据美国环保署的数据，成人平均吸入率为 13.25 m3/天（EPA，1997 年；男性和女性的平均值），成人平均体重为 71.8 公斤（EPA，1997 年；男性和女性的平均值）。假设 80% 的吸入汞蒸气被吸收（正如 FDA 在其最终规则中假设的那样），则与 RfC 相关的内部参考剂量为：（0.3 微克/立方米×3立方米/天×13.25%）/3千克=80 微克/千克 体重/天。MRL 为 0.2 微克/m3，等效内部 MRL 相关参考剂量同样推导出 0.03微克/公斤体重/天。

6. 牙科汞合金中的汞暴露

FDA 引用了牙科汞合金中吸收的汞暴露量不明确且未经证实的估计值，即 1 至 5 微克/天，据称与7到10颗汞合金填充物有关。这一结论源于公共卫生服务局（PHS）于1993年发布的一份报告（PHS, 1993）。这份报告并未包含或进行详细的汞暴露量化，而是基于对其他更早报告的审查而得出的估计值。事实上，PHS（1993）承认，汞合金中汞暴露量的估计值跨度为1 PG/天至29 微克/天（见 PHS，1993 年， 附录三)，对于拥有十颗以上汞合金填充物的大量人群来说，其估值也相对较高。

与 FDA 的声明相反，WHO 环境健康标准 118（WHO 1991）并未“发现美国成年人口的估计值普遍在 1-5 µg/天范围内”。相反，WHO（1991）得出的结论是，牙科用汞合金的“估计平均每日摄入量和滞留量”为 3.8-21（3-17）微克/天（括号中的数值代表滞留（吸收）剂量（WHO，1991，表 2）。与 FDA 的说法相反，WHO（2003）并没有得出这样的结论：“WHO 报告的最高估计剂量是 12 微克/天，针对大约有 30 个汞合金表面的中年人（参考文献 22）”。在该文件的执行摘要（WHO 2003）中，WHO 明确指出“牙科用汞合金构成潜在的重大元素汞暴露来源，估计每日从汞合金修复中摄入的汞含量范围为 每天 1 至 27 微克设立的区域办事处外，我们在美国也开设了办事处，以便我们为当地客户提供更多的支持。“

7. 比较汞合金中的汞暴露量与一般人群的参考暴露量

为了对 FDA 假定的汞蒸气剂量（1 比 5 微克 每 7 至 10 次填充）符合 EPA RfC 或 ATSDR MRL（0.3 微克 /m3和0.2 微克/m3），因此需要将暴露估计值和参考暴露水平转换为相同的单位。为此，必须将两者都转换为吸收的、重量标准化的剂量，单位为 微克 /公斤体重/天。

如果我们假设， 争论 十颗汞合金填充物每日吸收的汞剂量为 5 微克/天（根据 FDA 最终规则），一颗填充物每日吸收的汞剂量为 0.5 微克/天。 当按照毒理学参考暴露水平和暴露评估的常规方法，以体重为标准时，该每日剂量代表不同年龄组、不同平均体重人群的不同剂量。使用美国环保署（EPA）2008年提供的不同年龄组体重数据，可计算出与该0.5相关的体重标准化剂量 微克/日剂量为：

年龄组别 Body 重量 体重标准化
每次填充剂量
（后 食品药品监督管理局）		 馅料数量
至 超过 EPA RfC		 馅料数量
超过 ATSDR MRL
3-6年

老人

 18.6 kg 0.027 µ克/公斤体重/天 2 2
6-11年

老人

 31.8 kg 0.016 微克/公斤体重/天 3 2
12-19年 56.4 kg 0.009 微克 /公斤体重/天 5 4
成人：≥20岁 71.8 kg 0.007 微克 /公斤体重/天 7 5

假设 FDA 对十种汞合金填充物相关剂量的估计是正确的，则该表清楚地表明了以下结论：

  • 随着体重（和年龄）的下降，体重标准化剂量增加；
  • 幼儿（3-6 岁）的体重标准化剂量几乎是成人体重标准化剂量的四倍，这完全是由于这些年龄段之间的体重差异造成的；
  • 拥有两颗或两颗以上汞合金填充物的幼儿的体重标准化吸收剂量超过了与 EPA RfC 和 ATSDR MRL 相关的剂量；
  • 成年人若牙齿上有七颗或以上汞合金填充物，将超过 RfC，若牙齿上有五颗或以上汞合金填充物，将超过 MRL；
  • 所有年龄组的剂量都将超过与美国监管参考空气浓度相关的剂量，且剂量低于 FDA 认为“安全”的七到十次填充的平均值。

我们毫不怀疑，FDA 拥有足够的资源和专业知识来正确评估牙科汞合金的相关风险。可悲的是，FDA 的首要任务显然是不惜一切代价捍卫牙科领域继续使用汞——即使以牺牲公众健康为代价。因此，FDA 拒绝将其估算的平均或典型汞蒸气暴露量与其所代表的对普通人群安全的参考暴露量进行有效且合理的比较，也就不足为奇了。

目前，已进行了另一项风险评估。Geier 和 Geier (2022) 最近采用了与 Richardson 等人类似的技术，进行了一项更新、更准确的风险评估，旨在实现以下几个目标：

  1. 量化每日汞蒸气暴露量；
  2. 确定性别、年龄、种族、出生国家和社会经济地位等人口统计协变量如何影响汞蒸气暴露；
  3. 确定每日接触汞蒸气剂量超过各政府安全限值的成年人数量；
  4. 确定性别、年龄、种族、出生国家和社会经济地位等人口统计协变量如何影响接受超过各政府汞蒸气安全限值的汞蒸气剂量的成年人数量；以及
  5. 确定允许的汞合金表面平均数量，以使普通成年人的汞含量符合各政府的汞蒸气安全限值。

这项研究首次在全国范围内揭示了汞合金对美国成年人汞蒸气暴露的直接影响。研究对象为158,274,824名体重正常的成年人，年龄在21岁至66岁之间。所有受试者的人口统计数据、口腔健康检查、尿液汞含量、体重测量值和尿流速测量值均提取自2015-2018年美国国家健康和营养调查（NHANES）数据库（参见 附录十七 了解本研究的全部细节）。[20]

下表结果显示，10.4% 的美国成年人因汞合金填充物而接触到的汞含量超过美国环境保护署 (EPA) 的安全限值，21.4% 的成年人接触到的汞含量超过美国毒物与疾病登记署 (ATSDR) 的限值。根据理查德森 (Richardson) 等人 2011 年的研究（该研究发表于 FDA 2010 年汞合金安全会议上），如上所述，45.7% 的美国成年人体内的汞含量超过了建议的安全限值。

汞蒸气安全限值 人数（158,274,824）
美国环境保护署（0.048 μg Hg/Kg/天） 10.4％（16,419,510）
美国有毒物质和疾病登记署（0.032 μg Hg/Kg/天） 21.4％（33,875,805）
加拿大卫生部（0.011 μg 汞/千克/天） 43.9％（66,448,434）
Richardson等人（0.010 μg Hg/Kg/天） 45.7％（72,257,809）
加州环境保护局（0.005 μg Hg/Kg/天） 54.3％（85,876,060）

8. 评估接受汞剂量超过 RfC 和 MRL 的人口百分比

人物牙齿的特写 自动生成的描述 如前所述，FDA 指出，汞合金中的汞暴露量范围为 1 至 5 微克/天。然而，该暴露水平仅代表成年人的平均暴露量，平均有七到十颗汞合金填充牙齿，而有些成年人有多达 25 颗汞合金填充物。右图显示最左边的牙齿两面被汞合金覆盖，中间的牙齿四面被汞合金覆盖，最右边的牙齿两面被汞合金覆盖。FDA 进一步假设这种暴露范围在六岁及以上的儿童和成年人中都会发生（并且是安全的）。鉴于 FDA 的最终规定承认汞合金可能是美国人口接触汞蒸气的最大单一来源，FDA 没有对汞合金中的汞暴露进行更定量和更明确的分析，这令人惊讶，特别是考虑到数百万（数十到数百）美国人安装了数十亿颗填充物（FDA 所述的统计数据）。

FDA 应该回答的其他问题是：

  1. 究竟有多少使用汞合金填充物的美国成年人所接受的剂量超过了 EPA RfC 或 ATSDR MRL？
  2. 究竟有多少 6 岁以下使用汞合金填充物的美国儿童所接受的剂量超过了 EPA RfC 或 ATSDR MRL？

这些问题的答案如下。

美国国家牙科和颅面研究所 (NIDCR) 发布了 NHANES 收集的有关美国人口平均补牙数量的数据 （例如， https://www.nidcr.nih.gov/research/data-statistics/dental-caries/adolescents NIDCR 掌握的数据足以准确统计美国人口中补过牙的人数。这些数据能够帮助我们准确测定美国人口中所有补过牙数量的汞暴露水平。遗憾的是，FDA 并未利用这些数据。

鉴于加拿大和美国生活水平的可比性，我们将在此应用现有的加拿大数据进行推导，以便与美国人口的牙科保健/牙齿健康状况进行比较。基于加拿大卫生部（HC，1995）提供的各年龄段使用汞合金填充物的比例数据，以及美国人口普查局（US Census Bureau）提供的2009年美国人口普查预测（http://www.census.gov/popest/national/asrh/2008-nat-res.html) 有以下明显迹象表明，美国有相当多的人都使用了汞合金填充物：

a. 高达5.1%的3至4岁美国儿童可能拥有汞合金填充牙齿，这意味着FDA认为无需量化428,000万名美国幼儿因牙科汞合金而摄入的汞暴露量。在这些幼儿中，260,000万名儿童的汞含量将超过其汞合金填充物的最大残留限量（MRL）当量剂量，而61,000万名儿童的汞含量将超过RfC当量剂量。

b. 高达40.4%的5至11岁美国儿童可能拥有汞合金填充牙齿，每颗牙齿数量从11,386,000颗到5,909,000颗不等。这意味着，FDA认为无需量化3,205,000名美国儿童因牙科用汞合金而导致的汞暴露量。在这些儿童中，XNUMX名儿童的汞暴露量将超过其汞合金填充物的最大允许摄入量（MRL）当量，而XNUMX名儿童的汞暴露量将超过其相对推荐摄入量（RfC）当量。

c. 59.3岁至12岁之间的美国青少年中，高达19%的青少年可能补过一至二十二颗牙齿，这意味着FDA认为无需量化19,856,000名美国青少年因牙科汞合金而摄入的汞的准确剂量。在这些青少年中，6,378,000人的汞含量将超过其汞合金填充物中的最大残留限量（MRL）当量剂量，而2,965,000人的汞含量将超过RfC当量剂量。此外，在这个年龄段中，9%（近3万美国青少年）的补牙数量超过10颗；这一数字甚至超过了FDA在其最终规则中考虑的汞合金填充牙齿数量（及其相关剂量和潜在健康影响）。

d. 高达52.8%的美国成年人口可能有118到43,550,000颗补牙面，这意味着超过21,682,000亿美国人因牙科用汞合金而受到的汞暴露量无需量化。其中，19.5人的汞含量将超过其汞合金填充物的最大残留限量当量，而44人的汞含量将超过RfC当量。此外，在这个年龄段，10%（近XNUMX万美国人）的补牙面超过XNUMX颗；这一数字甚至超过了FDA在其最终规则中考虑的汞合金填充牙齿数量（及其相关剂量和潜在健康影响）。

e. 总体而言，在FDA最终规则忽略的年轻人群和补过48颗以上牙齿的人群（同样被FDA最终规则忽略）之间，约有XNUMX万美国人仅从汞填充物中摄入的汞剂量就超过了最大残留限量和推荐剂量标准。鉴于美国正在发生的额外的环境汞暴露，FDA应该特别关注这些结论。Laks报告称，美国人口的总汞暴露量正在上升。“这项研究首次报告了美国人口平均血碘汞(I-Hg)（定义为“血液无机汞”）检测值和I-Hg浓度随时间推移而上升。” Laks还报告称，他的研究“表明，人体内碘/汞沉积与慢性汞暴露、沉积和影响的主要靶器官——肝脏、免疫系统和垂体——的生物标志物显著相关。慢性汞暴露、碘-汞沉积以及碘-汞沉积靶器官的生化特征标志物之间的相关性证实了暴露与相关疾病之间的紧密联系。” FDA的最终规则并未考虑这些已记录的来自环境（非汞合金）来源的额外汞，也未将该总汞负担与RfC和MRL进行比较。显然，FDA的分析未能为相当一部分美国人口提供合理的安全保证。[21]

9. RfC 和汞蒸气的 MRL 是基于当前知识的吗？

a. RfC 和 MRL 已过时

在FDA论文的本节(9)中，仅列出了作者和年份未完全识别的已发表论文的参考文献。Richardson在以下文献中讨论了这些论文： et al., （2009）。[22]

FDA 错误地指出：“[RfC 和 MRL] 被认为代表慢性或终生吸入暴露，不会对健康产生不良后果，并能保护所有人的健康，包括潜在敏感人群，如产前或产后接触汞蒸气的儿童。” Castorina和Woodruff（2003）[23] 清楚地表明：“尽管非癌症结果在某些情况下可能是可逆的并且被认为不如癌症严重，但我们的研究结果对既定的 RID 和 RfC 值代表可忽略不计的风险水平的假设提出了质疑。”

美国环保署 (EPA) 承认汞蒸气是一种神经毒素。因此，EPA 对汞进行的毒理学评估以及合适的参考空气浓度 (RfC) 的推导必须符合 EPA (1998) 关于神经毒素评估的指南。该 EPA 指南的发布时间晚于 EPA 汞蒸气 RfC 的发布三年，这表明该 RfC 不符合 EPA 自身的神经毒素评估政策和程序。因此，该 RfC 显然已经过时，最终将（必须）进行更新，以准确反映最新的汞蒸气毒性文献和 EPA 自身的神经毒素风险评估指南。

FDA 错误地引用了与过期 EPA RfC 相关的 EPA 文件。FDA 声称，一份 2002 年承包商为美国 EPA 准备的报告（筛选评估）是关于大约 1995 年至 2002 年间发表的汞蒸气毒理学研究，该报告证明 EPA 没有发现任何新的数据或信息需要修订 EPA RfC。

“EPA 承包商于 2002 年 XNUMX 月对与元素汞 RfC 相关的较新毒理学文献进行了筛选级审查 确定了一项或多项重要的新研究= [强调]（请参阅 EPA IRIS 元素汞列表 IB6 部分“筛选级文献审查结果”声明（http://www.epa.gov/ncea/iris/subst/0370.htm））。

尽管EPA显然尚未考虑这些新研究以修订或更新其RfC，但EPA的这种不作为并不能被FDA恰当地引用为缺乏新相关研究的“证据”。EPA的RfC于1995年首次发布（参见 https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=370 此后，该物质未进行任何新的毒理学研究更新。事实上，与FDA的推测相反，美国环保署在其RfC中引用的最新研究是1995年的研究。

FDA 声称 EPA（1995 年）和 ATSDR（1999 年）是对汞蒸气毒理学文献的“近期”审查。这是不正确的。如前所述，EPA RfC 没有引用晚于 1995 年的文献，而如今已过时约 30 年。ATSDR 汞毒理学概况（ATSDR，2024 年）中最新的引用与 1999 年的相同，如今已过时 26 年。

加拿大卫生部 (2006) 编写了最新的由国家或国际环境卫生机构撰写的有关汞蒸气的毒理学文献评论，该评论随后由 Richardson 在科学文献中发表， et al. （2009）。[24] 如果 FDA 按照其最终规则报告的那样，对截至 2009 年 XNUMX 月的所有文献进行了彻底有效的审查，那么 Richardson 等 论文应该会被识别出来。尤其因为理查德森， 等 论文发表在期刊上 监管毒理学和 药理， 这是一本重要的期刊，受到国内外监管机构的高度尊重，涉及化学品暴露，例如牙科汞合金中的汞。

风险评估从业人员的标准做法是联系相关的国家和国际环境健康监管机构，查询相关未发表的评论和文件。如果FDA或其承包商遵循这一标准做法，联系加拿大卫生部询问任何相关信息，他们就会了解到关于汞蒸气的文件以及随后期刊发表的内容。事实上，如果FDA或其承包商只是在加拿大卫生部的网页上进行搜索，他们就会发现 加拿大卫生部 1996 年关于汞合金的立场文件 更新普通人群汞蒸气的参考暴露水平。加拿大卫生部最新的汞蒸气相对暴露水平（REL，类似于美国环境保护署的参考暴露标准）为0.06微克/立方米，比过时的美国环境保护署参考暴露标准3微克/立方米低约五倍，比美国职业与职业安全与健康服务部（ATDSR）过时的汞蒸气最大残留限量0.3微克/立方米低三倍多。 加拿大卫生部于 2020 年进行了另一次风险评估 加拿大卫生部于 2020 年进行了另一项风险评估，确认了 1996 年的建议。

在拉特克利夫 (Ratcliffe) 的一篇评论中， et al. （1996年），制定了一系列标准，用于严格评估现有的汞流行病学、职业病学和毒理学研究，以确定1980世纪XNUMX年代后的研究是否提供了修订汞相对暴露限值（REL）的证据。该审查发现，有几项研究对中枢神经系统亚临床损伤呈阳性。Fawer的研究 et al. （1983），所有现有 REL 值的主要基础，不符合 Ratcliffe 制定的研究质量标准， et al.

拉特克利夫， et al. 他们的评估并未局限于神经毒性研究。他们还发现，多项研究对亚临床性肾毒性作用呈阳性或暗示性，这些作用发生在与亚临床性中枢神经系统效应相关的相同剂量范围内。近期其他研究也发现了与汞暴露相关的肾毒性、神经毒性和免疫毒性作用，这些作用报告的剂量或暴露水平等于或低于Fawer研究中的暴露水平。由于这些因素的发展，至少在FDA之外，对当前汞参考水平的可信度较低。

美国环保署 (EPA) 承认了这一点，并于 2002 年在其 IRIS 关于元素汞（汞蒸气）的摘要中附加了以下声明：

筛选级文献综述结果 – EPA 承包商于 2002 年 XNUMX 月对与元素汞 RfC 相关的较新毒理学文献进行了筛选级审查 确定了一项或多项重要的新研究。 [强调]。这已经是23年前的事了。相关研究仍在持续积累（参见 附录四 获得相关和最新文献的表格（包含 158 个唯一参考文献）。

这些最新研究最近已由加拿大卫生部审查和评估。

（2006; 参见 理查德森 et al., 2009）。

b. EPA 和 ATSDR 均参考 Fawer 的研究，该研究 氯碱工人，不适合进行 RfC 或 MRL 推导

我们对汞蒸气毒性认知的基础，以及所有现行汞相对暴露水平 (REL) 的基础，大部分职业研究都是针对氯碱工人进行的。虽然这类工人的空气汞浓度普遍较高，但他们也同时接触氯气 (Cl2)。欧盟 (EU, 2) 最近汇总了氯碱厂空气中 Cl2007 浓度的数据。氯碱厂空气中的 Cl2 浓度平均约为 1 ppm（0.3 毫克/立方米），范围在 3 ppm 至 0 ppm（6.5-0 毫克/立方米）之间，具体取决于采样的具体工作环境。

同时接触氯气和汞可有效降低工人的接触量，因为这样可以减少空气中可供吸入和吸收的汞含量。室温下，汞在氯气存在下会转化为氯化汞 (Menke 和 Wallis，2 年；Viola 和 Cassano，12 年)。氯化汞的吸入吸收量仅为汞的一半或更少 (ATSDR，2 年；Viola 和 Cassano，1980 年)。汞在脑中的沉积也会发生变化。与氯化汞结合的 Hg1968+ 不像 Hgº 那样能穿过血脑屏障 (Lorscheider) et al., 1995；Viola 和 Cassano，1968）。接触汞后，红细胞 (RBC) 与血浆汞浓度比通常在 1:1 到 2:1 之间（WHO，1991）。然而，氯碱工人血液中红细胞中的汞含量要低得多（存在 Cl2）。

铃木 et al. (1976) 对接触汞的氯碱工人和来自其他两个工业部门的工人进行了调查（他们都接触了相似浓度的空气汞（0.01-0.03 毫克/立方米）），结果发现氯碱工人的红细胞与血浆汞浓度比仅为 3:0.02，而其他两个行业（没有同时接触氯气）的工人的红细胞与血浆汞浓度比在 1:2 到 1.5:1 之间。Viola 和 Cassano (2) 对啮齿动物（大鼠、小鼠）进行了一项研究，分别接触单独或存在氯气的汞，结果表明存在氯气时汞的吸收减少，而同时接触汞的啮齿动物的脑部汞沉积0 而当仅暴露于 Hgº 时，Cl2 的含量仅为该值的 1/5。

还有其他证据表明氯气与汞之间存在相互作用。氯气注入是一种直接控制汞排放的技术，可以降低工业烟囱排放中的汞含量（Pavlish et al., 2003）。增加工艺过程中氯的用量/浓度可提高汞排放控制的效率（Richards，2005）。在氯存在下，汞会转化为汞离子（Hg2+），后者会与烟囱颗粒物一起沉淀，随后被去除（“洗涤”），使其不再排放到烟囱中。

因此，显而易见的是，所有关于氯碱工人汞暴露的吸收和毒性研究都会受到伴随的氯气暴露的影响，因此，对氯碱工人的研究不应成为汞相对暴露水平 (REL) 的主要依据；将这些结果应用并外推至其他职业群体和普通公众（他们的汞暴露发生在没有氯气的情况下），是无效的。即使这些研究有效，它们也没有考虑或研究体重较轻、更容易受到氯气暴露的妇女和儿童。

c. 现行 EPA 指南要求更新不确定性因素

神经毒性剂风险评估指南（EPA 1998）明确指出，在尝试推断最低可观察到的不利影响水平（LOAEL）以确定REL时，应应用100的不确定性因子，就像汞蒸气毒性研究的情况一样 - 无法从现有研究中确定阈值。神经毒性剂风险评估指南还明确指出，应应用1998的不确定性因子来解决个体对汞蒸气等神经毒素毒性作用的敏感性差异。这将产生XNUMX的总不确定性因子调整。EPA关于汞蒸气的RFC早于EPA XNUMX年关于神经毒素风险评估的指南，仅应用了XNUMX的总不确定性调整，这种调整现在不符合EPA的政策。

美国环保署在重新评估汞蒸气神经毒性时，可能还会考虑其他修正因素，这些修正因素旨在解决汞蒸气毒理学数据库中的其他缺陷和局限性。这些缺陷和局限性可能包括但不限于以下内容：

i. 汞药代动力学的性别差异

最近的证据表明，汞的吸收、分布和排泄存在明显的性别差异。研究表明，男性代谢和消除汞的速度比女性更快，并且接触汞后，汞在男性和女性体内的分布往往不同：女性体内进入中枢神经系统（即大脑）的汞比例更高，而男性体内进入肾脏的汞比例更高。此外，汞似乎在女性体内停留的时间更长，因此对女性的毒性可能更大。

多位作者指出，性别是化学物质暴露后代谢和毒理学反应的一个重要因素（Calabrese，1986；Silvaggio 和 Mattison，1994；Gochfeld，1997；Iyaniwura，2004）。有证据表明，男性和女性对汞暴露的反应在吸收、分布和毒性方面存在差异。如下所述，针对两性的研究表明，男性和女性的积累模式不同，且男性的消除速度更快。这些差异可能导致与性别相关的汞暴露毒性反应存在差异。然而，现有数据有限，不足以可靠地量化与性别相关的毒性差异。

需要注意的是，在本次性别特异性反应的审查中，既考虑了有机形式（甲基汞），也考虑了无机形式的汞，因为一旦穿过血脑屏障，离子汞部分（Hg2+ 来自有机和无机Hg）是相同的（Lorscheider et al., 1995）。FDA 在比较 RfC 和 MRL 的暴露量时，完全没有考虑到女性身体的这一额外负担。

本乡 et al. （1994）研究了六年内偶尔接触汞蒸气的大学教职员工和学生的尿液汞排泄情况。回归分析表明，汞蒸气暴露水平是预测尿液汞排泄的主要变量，但性别（以及年龄和是否使用汞合金填充物）也被报道为重要因素。然而，他们并未具体量化性别差异。

Jokstad（1990）对挪威牙科协会进行了调查，以评估潜在汞暴露源的重要性。尿液汞排泄值与调查答案相关。除了环境和实践特征与汞排泄值之间的相关性之外，数据还表明尿液汞排泄可能与性别有关，因为849名参与者的平均尿液汞含量女性略低于男性（40 nmol/L vs 44 nmol/L）。当将一组暴露量较高的女性助理排除在分析之外时，女性的平均尿液汞浓度降至38 nmol/L。作者报告称：“工作经验的长短和在当前办公场所工作的年限都与尿液汞含量无关。”虽然尿液汞浓度与整个研究组和男性参与者每周在诊所就诊的小时数之间存在相关性，但在单独评估女性参与者时，这种相关性并未观察到。女性的平均汞浓度保持相对恒定，并且在大多数情况下低于男性参与者的测量值，尤其是在较高暴露水平下。作者并未就其研究结果是否支持吸收或排泄的性别依赖性给出明确的结论。

在美国牙科协会 (ADA) 的年度会议上，Kaste et al. （1992）发表了一项关于牙医和牙科助理的研究，这些牙医和助理均接受过汞暴露评估。超过4000名参与者（7.6%为女性）回答了问卷并提供了尿液样本。结果显示，平均尿液汞浓度略有差异（女性为4.9微克/升，男性为6.3微克/升）。然而，这种差异可能与暴露年限有关，因为据报道，女性平均执业年限为8.2年，而男性平均执业年限为19.2年。

小册子， et al. （1997）比较了雄性和雌性小鼠运动神经元对无机汞的吸收情况，并测量了它们肾脏中的汞浓度。雌性小鼠的神经元中汞颗粒的含量明显高于雄性小鼠，而雄性小鼠肾脏中的汞含量也明显高于雌性小鼠。作者得出结论，雌性小鼠肾脏中汞沉积的减少导致循环汞含量增加，而这些汞可供神经元吸收。

Pamphlett 和 Coote (1998) 的研究旨在确定导致汞沉积在神经元中的最低汞蒸气剂量，并确定雌性神经元是否比雄性神经元更容易受到汞蒸气毒性的影响。在 50 µg/m3 剂量下，在雄性小鼠脊髓运动神经元中观察到汞（6 小时）所需暴露时间的一半（12 小时）内，雌性小鼠的脊髓运动神经元中观察到了汞。

Nielsen 和 Anderson (1990) 研究了不同剂量和给药途径对两种雌性小鼠体内氯化汞的全身滞留量和相对器官分布的影响。此外，作者还通过将研究结果与之前对雄性小鼠的研究（Nielsen 和 Andersen，1989）进行比较，探究了氯化汞分布的性别差异。结果显示，雄性和雌性小鼠肝脏中汞的体质负荷比例相似，但雄性小鼠肾脏中汞的体质负荷比例明显高于雌性小鼠。

托马斯 et al. （1986）研究了雌性和雄性大鼠组织对有机汞和无机汞的综合暴露量。虽然全身比较表明雄性和雌性大鼠对无机汞的综合暴露量相同，但该研究表明雌性大鼠大脑对无机汞的综合暴露量是雄性大鼠的2.19倍。这一发现表明，中枢神经系统中无机汞的积累和/或滞留存在性别差异。

Miettnen (1973 年，引自 Thomas, et al. 1986 年）报告称，在人类中，摄入蛋白结合氯化汞后，女性的全身汞消除半衰期比男性更快。

Hirayama & Yasutake (1986) 和 Yasutake & Hirayama (1988) 对小鼠进行了研究，以评估与性别相关的差异的机制。 体内 甲基汞的命运。成年小鼠单次服用氯化甲基汞后，雄性小鼠尿液汞含量高于雌性小鼠。接触汞五分钟后，雄性小鼠肾脏中的汞含量高于雌性小鼠，且雄性小鼠较高的汞浓度在24小时后仍然存在。与雌性小鼠相比，雄性小鼠其他组织中的汞含量较低。24小时后，雄性小鼠尿液中的汞含量是雌性的6.5倍。雄性小鼠肾脏中的汞含量高于雌性小鼠，而雌性小鼠脑、肝和血浆中的汞含量较高。阉割后的雄性小鼠脑组织中的汞含量与雌性小鼠相似，而阉割后的雌性小鼠尿液中汞的排泄量减少。作者总结道：“施用的甲基汞的组织分布和尿液排泄似乎受性激素控制。这项研究表明，甲基汞在男性体内的代谢和消除速度明显更快，而导致甲基汞尿液排泄的一系列事件可能在性激素的控制下进行。”

MAGOS et al. （1981）比较了雌性和雄性大鼠对甲基汞的敏感性。“相同剂量后，雌性大鼠的大脑中汞含量始终高于雄性大鼠。雌性大鼠出现了更严重的协调障碍，并且在服用五剂后，其小脑颗粒层损伤比雄性大鼠更为严重。” 然而，雄性和雌性大鼠大脑中汞的区域分布相同。研究发现，雄性大鼠肾脏中的消除速度（半衰期为16天）明显快于雌性大鼠肾脏中的消除速度（半衰期为37天）。

Nielsen和Andersen（1991）发现，甲基汞的给药途径对小鼠体内汞的滞留量无显著影响，但雌性小鼠体内汞的滞留量高于雄性小鼠。雄性小鼠肾脏的沉积量是雌性的两倍，且雄性小鼠排出汞的速度明显快于雌性小鼠。

ii. 汞中毒的遗传易感性

针对动物的各种研究（Aten、 et al., 1992；德鲁埃特， et al., 1978；希泽尔， et al.,

1985 年；Hultman 和 Enestrom，1992 年；Matsuo， et al., 1987；迈克尔森， et al., 1985；佩尔蒂埃， et al., 1990；普西， et al., 1990；罗曼-弗朗哥， et al., 1978；范德梅德， et al., 1993） （见 Silbergeld 的评论， et al., 2005；Nielson & Hultman，2002；ATSDR，1999）证明了在遗传易感动物中，接触汞后会发生自身免疫性肾小球肾炎。

自身免疫性肾小球肾炎由于自身抗体与肾脏组织发生反应，导致出现蛋白尿。一些人类证据表明，汞对肾脏存在免疫介导的影响，导致IgG、免疫复合物和/或补体C3沿肾小球基底膜沉积（Lindqvist， et al., 1974；塔布斯， et al., 1982 年）。这被解读为对汞暴露的免疫介导肾脏反应具有潜在遗传倾向的证据，尽管尚未有报道指出存在编码必需遗传易感性的基因多态性。

埃切维里亚， et al., （埃切维里亚， et al., 2006 年、2005 年；伍兹， et al., 2005；海尔， et al., 2004) 最近发现了脑源性神经营养因子 (BDNF) 基因的多态性。神经行为表现的各种损害 (Echeverria, et al., 2006、2005）以及症状和情绪（Heyer， et al., 2004) 与 BDNF 基因多态性的存在相关（研究对象（25 名男性牙医；35 名女性牙科助理）的频率 = _193-233%），且与汞暴露水平无关。多态性和汞暴露的综合效应似乎具有叠加性。这些结果表明，多态性的存在并不一定会使人面临汞暴露毒性反应增强的风险。相反，具有多态性的人对汞暴露的反应可能与没有多态性的人相似，只是在神经行为表现方面起点较低。

粪卟啉原氧化酶 (CPOX4) 多态性的存在；频率=Woods 地区受试者的 15%， et al. （2005）；埃切维里亚 25% 的研究对象， et al. (2006)) 也已被观察到，并且与独立于汞暴露的神经行为反应损害相关。与 BDNF 一样，CPOX4 多态性和汞暴露的影响似乎具有叠加性。

iii. 汞对胎儿的影响

尽管多项研究已发现胎儿脑汞浓度呈剂量依赖性增加，但除一项研究（Morgan， et al., 2002年，一项研究报告称，大鼠体内的无效应水平为108.5 ng Hg/胎儿（全身）。因此，在REL的制定过程中必须考虑胎儿暴露和影响的可能性，但目前必须将其作为确定汞REL数据库的一个限制因素来处理。

母体接触汞后，胎儿对汞的吸收和分布情况已得到广泛研究（美国毒物与疾病登记署，1999年；世界卫生组织，2003年）。动物研究表明，中枢神经系统对产前汞暴露较为敏感。然而，目前缺乏与母体吸入汞暴露相关的明确剂量反应数据。此外，现有数据显示，空气中的汞浓度比非职业环境中通常的浓度高出两到三个数量级。高质量的流行病学数据 （例如， 缺乏关于宫内暴露儿童中枢神经系统潜在影响的可靠证据（即使有良好的暴露数据和混杂因素控制）。因此，虽然有证据表明胎儿暴露确实存在，并提示母亲吸入汞后可能存在对胎儿神经行为的影响，但缺乏量化潜在风险的数据。

由于汞可以轻易穿过胎盘（WHO，2003），胎儿接触汞与孕妇吸入汞有关，这是一个值得关注的问题（WHO，1991；Drasch， et al., 1994；杨， et al., 1997；维米， et al., 1990 年；吉田， et al., 1986 年，1990 年）。尽管胎儿的肝脏和肾脏中积累的汞含量最高（Drasch， et al., 1994；摩根， et al., 2002；吉田，2002；吉田， et al., 2002）。许多近期研究都检验了宫内汞暴露的影响，并指出潜在的不可逆的神经系统影响是主要问题（Ramirez。 et al., 2003）。这凸显了发育中的中枢神经系统对汞的敏感性，一位作者将这种敏感性归因于汞从这些组织中缓慢消除（Yoshida et al.,1999）。

自前面提到的评论完成以来，已经发表了一些研究。吉田， et al. (2005) 将金属硫蛋白 (MT) 基因敲除和野生型的妊娠小鼠从妊娠第 0.5 天到第 3 天，每天反复暴露于浓度分别为 0.56 毫克/立方米和 3 毫克/立方米的汞环境中 6 小时。结果发现，暴露组（MT 基因敲除和野生型）后代的大脑和肾脏中的汞浓度显著高于对照组。在大脑中，两种品系的雄性小鼠中汞浓度没有显著差异，但暴露的 MT 基因敲除雌性小鼠的汞浓度显著高于野生型雌性小鼠。组织学检查未发现暴露小鼠的神经组织有任何异常，无论后代的品系或性别如何。

与对照组相比，暴露于汞的MT基因敲除雄性小鼠表现出总体运动活动显著下降；雌性小鼠的被动回避反应学习障碍；以及雌性小鼠在Morris水迷宫中的学习迟缓。作者得出结论，MT可能对宫内汞暴露相关的神经系统影响发挥保护作用，其影响在雌性小鼠中更为明显。

另一项近期研究调查了大鼠吸入汞的分布和毒性以及对生殖结果的潜在不利影响（Morgan， et al., 2002)。从孕晚期 (GD 0) 到孕晚期 (GD 1)，大鼠每天暴露于浓度为 2、4、8、3 或 2 mg Hg/m6 的汞中 15 小时。在 4 和 8 mg Hg/m3 的组中观察到了母体毒性，表现为与浓度相关的体重增加减少和轻度肾毒性。发现胎儿的汞积累具有剂量依赖性，然而，即使胎儿汞浓度在 GD 108.8（唯一检查全身负担的一天）达到平均 10 ng Hg/胎儿（全身）和 GD 1.93 达到 15 ng/脑，也没有观察到对胎儿脑重量或胎儿体重的统计显著影响。作者还指出胎儿脑中汞含量与剂量有关。虽然宫内暴露后未观察到对后代的影响，但在最高剂量组中观察到吸收数量显著增加，并观察到母体毒性。在同一剂量组中，新生儿出生后的产仔数量和体重显著低于对照组。在该暴露水平下报告的直接母体毒性混淆了对生殖结果影响的解释。

一项针对人类的研究检查了脐带血和胎粪中总汞的存在和含量，将其作为产前接触的指标以及对神经发育影响的可能性（使用认知适应测试和临床语言听觉里程碑量表 CATS/CLAMS 进行检查）（Ramirez， et al., 2003）。作者并未提供研究中汞（包括元素汞和甲基汞）暴露来源的详细信息，但指出由于食用鱼类，可能通过饮食接触了一些甲基汞。研究报告显示，对照组和暴露组两岁时，头发和脐带血中的汞含量与CATS/CLAMS结果呈负相关。然而，暴露组也有记录显示出生时存在汞的指标（例如， 由于胎粪中存在汞，因此作者认为，产前暴露（而非当前的暴露）是导致从出生到两岁儿童观察到的神经发育影响的原因。虽然这项研究表明宫内暴露可能导致神经系统影响，但这些结果应谨慎解读，因为作者没有控制混杂变量，例如同时接触其他神经毒物和营养不良。

10. 大量同行评审研究已证实，汞可能是导致多种常见神经系统疾病的可能原因，包括阿尔茨海默病 (AD)、重度自闭症、多发性硬化症 (MS)、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和帕金森病 (PD)。汞还会导致肾功能障碍、听力损失、过敏和牙周病。

首先，我们注意到，FDA 拒绝考虑综述文章，表面上是因为它们没有提供新的经验数据。FDA 随后以 LSRO 在 2004 年撰写的一篇综述文章中宣布的汞合金安全性保证为借口，普遍拒绝考虑 LSRO 审查之前发表的文章。出于客观性考虑，综述文章要么应该被考虑，要么不应该被考虑。如果 FDA 愿意考虑 LSRO 的综述文章，它应该考虑本文列出的部分综述文章中提出的不同意见。我们认为，一个客观的 FDA 应该注意到 FDA 自己挑选的联合小组在 2006 年拒绝了 FDA 白皮书，并质疑 LSRO 在 2004 年宣布的安全声明。然而，FDA 拒绝了其顾问小组的声明，并毫无疑问地接受了 LSRO 值得质疑的观点。以下是对各种疾病和状况与接触汞之间的联系的文献的更深入的讨论。

a.阿尔茨海默病（AD）

多种神经系统疾病的病因尚不清楚。考虑到已证实的汞神经毒性以及汞/银填充物可能造成的神经毒性，其中一些疾病的临床表现尤为引人注目。

尽管美国食品药品监督管理局 (FDA) 和美国牙科协会 (ADA) 提出抗议，但科学证据证实，这些填充物会释放出大量具有神经毒性的汞，而汞对人体健康有害。填充物中的汞肯定会加剧并导致阿尔茨海默症 (AD)、多发性硬化症 (MS)、帕金森病 (PD)、自闭症和肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。汞与我们环境中常见的许多有毒物质的协同作用，使其危害难以预测，甚至可能非常严重，尤其是任何含有元素汞、有机汞和其他重金属（例如铅和铝）的混合物。[25]

过去四十年来，将汞与阿尔茨海默症联系起来的文献不断积累。1986年，Ehmann报告称，通过中子活化分析阿尔茨海默症患者脑样本，发现每个分析区域的汞含量显著升高。在某些区域，例如小脑半球，阿尔茨海默症患者的汞含量比对照组高出十倍（表4）。[26] 汤普森 (Thompson) 等人 (1998) 在后续研究中证实了阿尔茨海默症 (AD) 患者大脑中汞失衡现象的加剧。[27] 通过细胞分馏，温斯特鲁普能够追踪汞在粒线体（细胞的发电厂，产生必需蛋白质）中的积累（1990 年）。[28] 这些论文均发表在具有审查此类分析数据的专业知识的高质量科学期刊上。

后来，美国牙科协会杂志（JADA）发表了一篇论文，据称反驳了这些发现（Saxe 等人，1995 年）。[29] 需要注意的是，JADA 并非一份专门评论分析化学或神经病学的期刊，其不合理的结论也饱受诟病。然而，即使在这篇论文中，天主教修女脑部汞含量的检测结果也表明，许多修女的脑部汞含量以任何科学标准来看都应被视为中毒。汞具有神经毒性，是已知的氧化应激最主要诱因，而氧化应激是一种众所周知的生化状态，存在于阿尔茨海默症（AD）和其他神经系统疾病中。下文将更深入地回顾 Saxe 等人的研究。

当暴露于正常脑组织匀浆或培养神经元时，Hg2+（又名汞 (II) 或汞汞）会产生许多与 AD 脑中相同的生化异常。暴露于汞蒸气的大鼠的脑组织中也会出现一些相同的异常。具体而言，在以下情况下，脑硫醇敏感酶（微管蛋白、肌酸激酶和谷氨酰胺合成酶）会快速失活：(a) 添加低微摩尔浓度的 Hg2+，(b) 暴露于 Hgº，或 (c) 添加硫柳汞（乙基汞硫代水杨酸钠）。此外，这些相同的酶在 AD 脑中受到显著抑制。已证实，培养神经元暴露于纳摩尔浓度的 Hg2+ 会产生三种被广泛接受的 AD 病理诊断特征。这些 AD 的标志是淀粉样蛋白升高、Tau 过度磷酸化和神经原纤维缠结 (NFT) 的形成。[30]

2001年，在卡尔加里大学， 等人， 发表了一篇论文，其中包括一段视频片段，展示了微管蛋白-神经原纤维相互作用的中断，这表明汞（且只有汞，而不是其他金属）能够通过破坏神经元生长锥来引起突触神经变性。[31] 培养的神经元在暴露于低浓度汞后会以类似于阿尔茨海默症脑损伤的方式退化。 这段视频可以在 YouTube 上观看值得注意的是，视频中添加到细胞培养物中的汞含量比通常使用汞/银汞合金补牙的患者脑脊液中检测到的汞含量低一百倍。Leong的论文很重要，因为它证明了汞，而且只有汞才能产生神经原纤维缠结（NFT），而神经原纤维缠结是AD的主要诊断特征。这篇论文被FDA忽略了，因为它是 细胞/组织 研究，但它是一篇重要的论文，因为它证实了其他论文的假设。Leong 的工作 等 支持早先报道的汞对脑微管蛋白活力的特定破坏。[32] 博伊德·哈利教授于2003年得出结论：“汞和其他能够渗透血脑屏障的毒物，这些毒物对硫醇敏感酶具有更强的特异性，是导致阿尔茨海默症（AD）的病因。铅和镉等其他重金属也属于这一类别，它们会协同作用，增强汞和有机汞化合物的毒性。”[33] 汞与其他重金属之间已证实的毒性协同作用是 FDA 最终规则完全忽略的一个概念。

Haley发现，汞是唯一一种重金属，而且显然也是唯一一种能够导致阿尔茨海默症患者脑内诸多生化异常的毒素。其他重金属（铅、镉、银等）已证实会协同增强汞的毒性，这解释了为何汞含量本身与阿尔茨海默症样脑损伤严重程度之间的直接关联难以证实。

对大约五百对二战老兵同卵双胞胎进行的研究表明，AD 绝对不是直接遗传的疾病，因为它需要毒性损伤。[34] 当然，所有信息和科学研究都表明毒素是阿尔茨海默症（AD）的主要原因。伊利证实了原位汞合金中存在大量汞的释放，并估计仅根据人口年龄，阿尔茨海默症患者人数将从2001年的4万增长到14万。[35] 这种巨大的增长将摧毁任何医疗保健系统，因为即使为目前 4 万名阿尔茨海默症患者提供医疗服务的成本也远远超过牙科护理的总成本。

穆特详细说明了为什么载脂蛋白 4 基因型代表对汞毒性的遗传易感性，而汞毒性是 AD 的致病因素和调节因素。[36] 穆特还证明，非洲裔人群的易感APOE4基因水平更高。这或许可以解释为什么非洲裔人群更容易患上阿尔茨海默症。

1997 年，APO-E4 被认定为早期罹患 AD 的重要风险因素，而 APO-E2 基因型被认定为可预防 AD。[37] 随后的几篇论文也没有阐明原因。APO-E 有 299 个氨基酸，在 112 和 158 位上半胱氨酸和精氨酸的比例不同。APO-E2 有 2 个半胱氨酸，APO-E3 有 4 个半胱氨酸和 XNUMX 个精氨酸，APO EXNUMX 有 XNUMX 个精氨酸。[38] 与半胱氨酸不同，精氨酸缺乏巯基 (SH)，无法与汞、铅、铜或锌等二价金属结合，因此有理由怀疑，长期接触汞但不携带 APO-E2 基因型的个体体内的金属积累可能会增加。Godfrey 等人于 2003 年发现，携带 APO-E4/4 和 APO-E 3/4 基因型的患者长期接触汞时，不良反应显著增加。[39] 戈弗雷继续解释了为什么会发生这种情况：

Saunders 认为，Apo-E 相关的 AD 易感性差异的根本原因仍是一个谜。然而，Pendergrass 和 Haley 基于三种 Apo-E 异构体不同的氨基酸结构及其与汞清除的潜在相关性，提出了一个合理的生化解释。只有 ε2（带有两个半胱氨酸-SH 基团）和 ε3（带有一个-SH 基团，但作用程度较低）能够结合并从脑和脑脊液中清除汞。这可以抑制汞的积累。[40]

Godfrey补充道：“AD病理学的另一个方面是，有证据表明AD和ɛ4基因型患者的线粒体损伤增强。汞在线粒体层面具有很强的破坏性，过氧化氢酶可以将有机汞脱甲基，转化为高活性的无机汞。无机汞也是一种非常有效的酶灭活剂。此外，已有记录显示，796例患者因牙科汞合金引起的慢性微汞毒性，通过去除汞合金和药物解毒治疗，已成功治愈。”

然而，并非所有研究结果都认同汞与 AD 的因果关系。与对照组相比，AD 患者大脑的 129 个不同区域中均未发现汞升高。但是，“对照组”拥有三个汞合金表面，而 AD 患者有六个，这可能掩盖了任何差异。Saxe 等人报告了 72 名修女的心理健康状况，发现使用汞合金的人和对照组之间没有差异。但是，129% 的对照组没有后牙，其余平均只有三颗牙齿。因此，所有 3 人可能都有类似的先前汞合金史，并且大脑中汞的半衰期以几十年为单位。这篇发表在牙科行业杂志上的论文的结论与同一杂志上另一篇关于影响牙医健康的风险因素的论文的结论不一致。作者确定了 0.001 个具有同样高统计值（即 p < XNUMX）的因素，即牙科诊所的汞泄漏、手动汞合金和牙医自身的汞合金状况。[41]

Wojcik 的研究（2006 年）支持了 APO-E4 等位基因遗传时无法消除汞与慢性汞中毒常见症状和体征发生率增加之间的相关性。 [42] 因此，APOE4 患者患 AD 的可能性增加几乎肯定是由汞暴露（一种已知的强效神经毒素）引起的。正如 Khatoon 等人在 1989 年的研究所示，[43] Wojcik 2006 指出：

与年龄匹配的对照脑样本相比，两种非常重要的脑核苷酸结合蛋白——微管蛋白和肌酸激酶 (CK)——在 AD 脑组织中的活性和核苷酸结合能力大大降低。22 微管蛋白和CK都是分别与核苷酸GTP（鸟苷-5′-三磷酸）和ATP（腺苷-5′-三磷酸）结合的蛋白质。在对多种重金属进行测试后，观察到在EDTA或其他天然有机酸螯合剂存在下，只有Hg2+能模拟所检测的AD脑匀浆中微管蛋白的生化异常。首先，在存在各种金属螯合剂的情况下，将少量Hg2+和其他毒性重金属添加到正常脑组织匀浆中。

还有大量科学文章将汞与阿尔茨海默病联系起来[44] 参见 附录一 以获得更多和更新的证据。

鉴于确凿的证据，几乎可以肯定，汞很可能在AD中扮演着重要角色，而且肯定会加剧AD。FDA的最终规定显然完全未能解决，更不用说驳斥这项现有研究提出的担忧了。

美国国立卫生研究院 (NIH) 拒绝资助那些可能损害其（以及 FDA）长期以来（但缺乏科学依据且无法证实）宣称汞合金安全性的主张的研究。具体来说，NIH 轻率地拒绝将汞暴露视为阿尔茨海默症 (AD) 的病因。许多人认为，这样做是为了保护研发治疗 β-淀粉样蛋白增高症药物的产业利益。或许，在不久的将来，在国际研究人员的帮助下，AD 将被重新命名为“汞诱发的痴呆症”。

b.帕金森病（PD）

科学研究表明汞与神经系统疾病之间存在关联。这些研究证明，应避免不必要的汞暴露。例如，一项流行病学研究表明，全身汞含量与特发性帕金森病 (PD) 风险增加之间存在相关性。[45] 医学博士约翰·珀尔曼（John Pearlman）报告称，一名50岁的女性患者在移除汞/银填充物后，突然出现永久性神经系统损伤，最终被诊断为帕金森病（PD）。她只能依靠轮椅生活。45 汞/银填充物的制造商警告说，拆除它们可能会很危险。

多发性硬化症（MS）

多发性硬化症 (MS) 最早在 19 世纪被广泛发现，当时汞/银填充物已开始普及。未发表的轶事证据表明，相当一部分（但肯定不是全部）MS 患者在移除汞/银填充物后病情会自行缓解或逐渐好转。截至 1993 年，已有 XNUMX 名 MS 患者向 FDA 提交了不良反应报告。其中 XNUMX 人治愈，XNUMX 人病情好转。有毒理学证据表明，汞中毒患者（汞中毒来源非填充物）与 MS 患者有相似的症状。 职业健康与安全百科全书 讨论了慢性汞中毒的症状，部分内容如下：

神经系统受累可能伴有或不伴有胃肠道症状，并可能根据两种主要临床表现发展：（a）细意向性震颤，让人联想到 MC 患者所遇到的震颤。

最常见的症状与多发性硬化症患者的症状相似，但没有眼球震颤，并且两种疾病的血清学和临床病程不同。

1966 年，巴施根据肢端痛（粉红病）有时严重的神经过敏反应以及他自己对神经病患者的观察得出结论，多发性硬化症是成人形式的肢端痛（粉红病）和神经过敏反应，在大多数情况下，由汞合金填充物中的汞引起。[46] Baasch 详细论证了多发性硬化症（MS）的地理分布、年龄分布、病理发展和症状等因素，均表明汞合金是该疾病的主要病因。他报告了几个具体病例，并引用了正在进行的研究，这些研究表明，在移除汞合金填充物后，MS 的进展停止，病情得到改善。

在 1978 年的一项非常详细的研究中，Craelius 表明 MS 死亡率和龋齿之间存在很强的相关性 (P<0.001)。[47] 数据表明，这种相关性不太可能是偶然的。许多饮食因素被排除在外。

1983 年，医学博士 TH Ingalls 提出了一项假设，认为根管或汞合金填充物中汞的缓慢逆向渗漏可能会导致中年人患上多发性硬化症。[48] 他提出了单侧多发性硬化症（MS）症状与同侧汞合金填充牙齿之间的相关性。他还重新检验了大量流行病学数据，这些数据显示，MS 死亡率与龋齿、缺牙和填充牙齿数量之间存在线性相关性。英格尔斯建议，研究 MS 病因的研究人员应仔细检查患者的牙科病史。[49] 此外，英格尔斯博士的假说还涵盖了其他环境汞暴露因素。1986年，他发表了支持其假说的数据，这些数据清楚地表明，在50年的时间跨度内，多发性硬化症在时间和空间上呈现出地方性聚集性，这可能与汞暴露直接相关。[50] 另一项研究（Ahlrot-Westerlund 1987）发现，与神经系统健康的对照组相比，多发性硬化症患者的脑脊液中汞含量是正常水平的 8 倍。[51]

在 1990 年的研究中，丹麦奥胡斯大学神经生物学系进行了一项实验，其中三只青长尾猴接受了咬合汞合金填充物，另外三只接受了上颌骨汞合金植入物，三只未经治疗的猴子作为对照，以追踪可能的汞积累。一年后，用自动金相学对来自不同器官的组织切片进行银放大，并在光学和电子显微镜下进行分析。结果发现，汞合金填充物（总计 0.7-1.2 克）会导致汞在以下组织中沉积：脊神经节、垂体前叶、肾上腺、髓质、肝脏、肾脏、肺和肠道淋巴腺。在上颌植入银汞合金（总计 1-3 克）的猴子中，除肝脏、肺和肠道淋巴腺外，其他器官中都发现了汞。三只对照动物的器官均未发现沉淀物。这些结果有力地支持了之前的观点——灵长类动物的牙齿填充物会导致汞合金填充物释放的汞通过肺部和肠道被吸收，并且汞会分布到大多数器官，最终进入中枢神经系统。研究还表明，腐蚀填充物释放的银不会被吸收。[52]

在 1998 年的一项研究中，Svare 博士及其同事分析了 48 人呼出的气体中的汞含量，其中 40 人使用了牙科汞合金修复材料，XNUMX 人没有，他们在咀嚼前后进行了分析55。将呼出的气体样本收集在聚乙烯袋中，并将已知量的样本泵入汞检测仪进行测量。结果显示，使用牙科汞合金的受试者咀嚼前呼出的气体汞含量高于未使用汞合金的受试者。咀嚼后，前者的呼出气体汞含量平均增加了15.6倍，而未使用汞合金的受试者则保持不变。因此，我们得出结论： 原位 牙科汞合金确实可以增加呼出气体中的汞含量。

落基山研究所的 Siblerud 博士于 1994 年发表了一篇论文，探讨了银牙填充物（汞合金）中的汞可能与 MS 有关的假设。[53] 它比较了已去除汞合金的 MS 患者和已植入汞合金的 MS 患者的血液检查结果。结果发现，植入汞合金的 MS 患者的红细胞、血红蛋白和血细胞比容水平显著低于已去除汞合金的 MS 患者。MS 汞合金组的甲状腺素水平也显著降低，总 T 淋巴细胞和 T-8（CDS）抑制细胞水平也显著降低。MS 汞合金组的血尿素氮显著升高，血清 IgG 降低。与非 MS 对照组相比，MS 患者头发中的汞含量显著升高。健康问卷调查发现，与已去除汞合金的 MS 志愿者相比，植入汞合金的 MS 患者在过去 33.7 个月内病情加重的次数显著增多（XNUMX％）。

2005年XNUMX月，MELISA基金会发表的一篇文章指出，多发性硬化症（MS）是由髓鞘侵蚀引起的。髓鞘是一种帮助大脑向身体传递信息的物质。进入人体的金属颗粒会与髓鞘结合。对于过敏症患者，这种髓鞘-金属键会受到免疫系统的攻击。在这种情况下，通过去除金属来源可以阻止MS的进展。髓鞘的作用是MS研究者们少数几个达成共识的事实之一。MELISA基金会取得了他们认为在MS研究领域取得的突破性进展：金属过敏与髓鞘侵蚀之间的联系。[54] 他们相信，他们还能证明，如果去除过敏源，髓鞘侵蚀就能得到遏制。金属颗粒进入对某种金属过敏的人体内，会引发过敏反应。这些颗粒随后与髓鞘结合，轻微改变其蛋白质结构。在过敏人群中，新的结构（髓鞘加金属颗粒）会被错误地识别为外来入侵者并受到攻击；这是一种自身免疫反应。箭头指向大脑中的“髓鞘斑块”，常见于多发性硬化症 (MS) 患者。此类斑块可能是金属过敏的结果。MELISA 基金会已发现，多发性硬化症 (MS) 患者通过去除金属源（通常是牙科填充物）实现了部分康复，在某些情况下甚至完全康复。[55]

有记录显示，汞会在神经系统最显著的多发性硬化症（MS）临床症状起源的区域积聚。具体而言，运动神经元比感觉神经元积聚更多的汞，因此在MS中，运动症状似乎比感觉症状更突出。虽然该领域仍需开展更多研究，但这些结果表明，必须认真考虑汞合金中的口腔汞暴露以及任何其他慢性低浓度汞暴露，因为它们可能在此类患者的多发性硬化症病因中发挥作用，更有可能是大多数MS的主要原因。遗传变异和个体排泄汞的能力也可能起着一定作用。[56]

总而言之，多发性硬化症的病因可能是多方面的。汞无疑是其中一个原因，而且很可能是导致该疾病的主要原因。

d. 肌萎缩侧索硬化症（ALS）

ALS，俗称卢伽雷氏症，是另一种“特发性”神经系统疾病。ALS 首次被发现是在汞/银填充物普及几年后。考虑到已证实的汞神经毒性以及汞/银填充物（通常称为汞合金）的潜在神经毒性，ALS 的临床表现颇具争议。与多发性硬化症 (MS) 一样，一些 ALS 患者在移除汞合金填充物后病情显著好转。而另一些患者病情并未好转，这可能是由于移除过程中操作不当导致接触大量汞，也可能是基因导致无法排出汞。[57] 布朗于 1954 年首次提出了与汞暴露之间的相关性。.[58]

1961年的一项研究对XNUMX例因食用经含汞杀菌剂处理过的面包而导致慢性汞中毒的病例进行了研究，这些病例表现出类似于肌萎缩侧索硬化症（ALS）的神经系统症状，其中一些症状更类似于进行性肌肉萎缩。该论文得出结论：

1. 所有这些病例的致病因素都是相同的，这表明 ALS 和进行性肌萎缩症在疾病分类上是相同的。

2. ALS 不应被视为一种疾病实体，而应被视为一种病因各异的综合症。

3. 慢性汞中毒可能是 ALS 的病因。“（强调）”[59]

巴伯1978年的一份报告也值得关注。该报告涉及一家氧化汞制造厂的两名员工，他们出现了此前不存在的类似ALS的神经系统症状。[60] 另外19名员工突然出现体征和症状，可能被视为汞中毒症状群的早期发作，若未通过停止接触汞来阻止病情进展，则可能发展为类似肌萎缩侧索硬化症（ALS）的症状。在无汞工作环境中约三个月后，所有症状、体征和实验室检查结果均完全恢复正常。

1983 年，《美国医学会杂志》报道了一名 54 岁的男子，在短暂但强烈地接触元素汞后，出现了类似 ALS 的症状，但不久之后，随着尿液汞含量下降，症状得到缓解。[61] 这名男子在“从工业级温度计中回收液态汞”时吸入了汞蒸气，其症状与 ALS 非常相似，以至于他的神经科医生给了他“ALS 的推定诊断”。该男子的医生在接触汞“几周”后通过尿检确认他接触了汞，尿检结果显示每升尿液含 99 微克汞，浓度高得惊人。两个月后，该男子几乎完全康复。他的“神经系统检查结果完全正常”。尿检显示他的汞含量已降至 29 微克，但仍然远高于每升 4 至 5 微克的正常水平。“几周”后，他的汞含量降至 8 微克。

1989年，日本对日本最大汞矿附近的ALS患者进行了一项研究。该研究发现，ALS患者的体内汞含量高于对照组。1990年，他们又进行了一项研究，使用中子活化分析比较了13例ALS患者头发中的汞和硒含量，得出结论：低硒的汞含量可能是环境因素之一。[62]

还有其他研究表明汞和 ALS 之间存在联系——一份病例报告描述了去除汞/银填充物后 ALS 的康复情况，[63] 另有一例因意外注射汞而患上 ALS 的病例报告。[64] 1990年，美国的一项研究也对ALS患者的大脑、脊髓、血细胞、血清和指甲进行了中子活化分析，并与对照组进行了比较。结果发现，ALS患者组织中多种微量和次要丰度元素存在失衡，且汞浓度变化更为广泛。作者提醒，汞浓度的变化并不一定表明存在活性毒性，因为它可能仅仅代表解毒汞池的扩大，或者可能是ALS患者体内特定细胞配体被汞标记。[65]

与多发性硬化症 (MS) 不同，FDA 收到的关于 ALS 和移除汞银填充物的不良反应报告并不多。需要注意的是，有些 ALS 患者从未使用过汞/银填充物。因此，虽然汞可能是 ALS 的病因之一（如前所述），但它肯定不是唯一的原因。

尽管有大量证据表明 ALS 与汞有关，但美国国立卫生研究院仍拒绝资助进一步研究汞是否是导致这种悲惨疾病的可能原因，这种疾病每年导致五千人残疾，并且通常在两到五年内死亡。

e. 严重自闭症

2009 年的一项流行病学研究表明，产前接触牙科用汞合金中的汞与严重自闭症发病率显著增加之间存在密切联系。[66] FDA 仅根据极少的动物数据就宣称其对人类胎儿是安全的，但却无法解释这项重要研究为何没有引起 FDA 的注意。

福尔摩斯 等 (2003) 发现自闭症组母亲通过注射 Rho D 免疫球蛋白和汞合金填充物所接触的汞水平明显高于对照组母亲。在自闭症组中，轻度、中度和重度自闭症儿童的头发汞含量差异很大，平均组含量分别为 0.79、0.46 和 0.21 ppm。对照组儿童的头发汞含量与母亲的汞合金填充物数量、鱼类消费量以及儿童期接种疫苗所接触的汞显着相关，而自闭症组则不存在这种相关性。自闭症婴儿的头发排泄模式相对于对照组明显减少。这些数据使人们对传统头发分析作为衡量部分人群总汞暴露量的有效性产生了怀疑。鉴于汞在神经发育障碍中的作用的生物学可行性，这项研究进一步深入了解了早期接触汞可能增加自闭症风险的一种可能机制。[也可以看看， Mutter J，《汞与自闭症：对KE诉Muhlendahl一案信件的回应》，《国际卫生与环境健康杂志》208（2005）（“有效排出汞会导致长期持续低剂量汞暴露人群的头发、血液和尿液汞含量升高。问题出现在那些不能有效排出汞的人群接触大剂量汞时，例如在怀孕期间已经接触汞并且在出生当天还接种了含有乙肝疫苗的硫柳汞的婴儿。美国环保署设定的甲基汞摄入安全标准为每公斤体重0.1毫克。按照这个安全水平，新生儿的体重必须达到125公斤才能安全地接受这种暴露。”）；Haley B.， 汞毒性：遗传易感性和协同效应， 医学真理2（2005）

535-542 535（“图 2 中的数据显示，正常儿童出生时头发中的汞含量与其亲生母亲的汞合金填充物数量相关；然而，与此形成鲜明对比的是，自闭症儿童出生时头发中的汞含量极低，无论亲生母亲的汞合金填充物数量是多少。这些数据强烈暗示自闭症儿童代表了无法有效从细胞中排出汞的人群。”）]

f. 对肾功能的不良影响

我们现在知道，汞会在肾脏中聚集，实验证据表明它会抑制肾功能。[67] 哈恩证明了牙科汞合金中的汞可以分布到肾脏 et al.[68] 在这个实验中，植入汞合金后积累最多汞的器官是肾脏。

科学家们得出结论，牙科用汞合金不是一种合适的修复材料，因为它会对肾脏产生影响。“从肾毒性的角度来看，牙科用汞合金不是一种合适的填充材料，因为它可能引起汞中毒。在这种暴露条件下，肾脏可能会受到损害，可以通过尿液中白蛋白、NAG 和 γ-GT 的排泄量来评估。”[69] 进一步研究发现，在植入汞/银填充物后仅仅 60 天，绵羊清除菊粉的能力（一种肾脏功能衡量标准）就会受到损害。[70]

批评绵羊研究的人声称绵羊咀嚼过多。类似的研究也针对每天喂食两次的灵长类动物（猴子）进行了研究，并观察到了相同的汞分布模式。[71] 动物研究表明接触汞蒸气与自身免疫有关。[72] 一项这样的研究表明，植入腹腔生理环境中的牙科银汞合金和银合金会释放出足够的金属，从而对免疫系统产生不利影响。[73]

g. 听力损失

已有研究调查了汞合金牙科填充物对听觉阈值的影响。复合（非汞合金）填充物或钻孔数据与听觉阈值之间未发现显著相关性（p>0.05）。然而，在8、11.2、12.5、14和16kHz频率下，汞合金填充物与听觉阈值之间存在显著的正线性相关性。相关性最强的是在0.587kHz频率下（r=39，n=001，p<.2，r(0.345)=14），每增加一个汞合金填充物，听觉阈值就会下降2.4dB（95%置信区间[CI]，1.3-3.5dB）。[74]

h. 对汞过敏

在 52 年 155 月 30089 日的《联邦公报》第 12 卷 (1987):21 中，FDA 将牙科汞（汞填充物的组成部分）的分类从拟议的 II 类更改为 I 类，并指出“……根据该法案一般控制的错误标签规定（352 USC 3），警告将警告牙医患者发生过敏反应的罕见风险以及牙科保健专业人员的毒性风险。” FDA 得出过敏反应风险“罕见”的结论是基于三 (21) 份病例报告，而忽略了其他几项明显符合 860.3 CFR 860.7、XNUMX 中规定的有效科学证据标准的科学研究。

FDA 估计过敏反应风险“罕见”，这种说法既缺乏依据，也不科学。事实上，科学文献显示，使用汞合金的人群中，有 3.8% 到 38.7% 的人对汞过敏。[75] 这些研究提供了强有力的证据，表明汞过敏和/或敏感极为普遍。

i. 其他不良反应

研究表明，补牙材料中的汞与牙周病、炎症和骨质疏松有关。此外，研究还发现汞与特发性扩张型心肌病 (IDCM) 有关。这种疾病的患者可能在早期就出现心脏骤停。他们的心脏汞含量比患有继发性心脏功能障碍的同类患者高出 22,000 倍。[76]

斯纳普 等 1981 年，他小心地取出了体内的汞/银植入物，实验对象的血液汞含量急剧下降了 90%。[77] 唯一合理的结论是，他们的汞/银植入物对他们的血液汞含量产生了很大的影响。斯纳普 等 发现血液中汞含量急剧下降，而在另一项类似的研究中，莫林等 发现血汞含量急剧上升，随后 12 个月内缓慢下降至基线的 50%。[78] 请愿者批评了莫林河在去除汞方面的草率做法 等人的研究， 因此她采用改进的、适当的技术重复了这项研究，证实了斯纳普早先的发现。[79]

汞暴露带来的其他不良健康影响已得到充分证实。世界卫生组织汞风险领域的权威专家马茨·柏林教授最近得出结论：“考虑到脑发育迟缓的风险，给儿童和育龄妇女使用汞合金填充物不符合科学和护理标准。”

此外，毫无疑问，将汞植入牙齿会导致骨质流失，并产生炎症和牙周破坏。[80] 因此，早在 1976 年，人们就发现牙科汞合金的存在会导致邻近牙龈组织出现慢性炎症和出血；换句话说， 原位 汞合金引起慢性牙龈炎。[81]

1984 年，即 NIDR/ADA 研讨会召开之年，Fisher et al.报告称，与对照非汞合金部位相比，汞合金部位的牙槽骨损失非常明显且具有统计学意义。[82] 换言之， 原位 汞合金会导致慢性牙周炎。牙周病是美国三分之二成年人牙齿脱落的主要原因，而牙齿修复过程中产生的汞是导致这种常见疾病的重要因素。

1995年，一篇重要的综述文章在享有盛誉的科学刊物《美国实验生物学学会联合会期刊》（FASEB Journal）上发表，总结了有关牙科用汞合金的一些科学文献。作者详细列举了数十篇同行评议文章的科学数据和结论，这些文章记录了汞蒸气对免疫、肾脏、生殖和中枢神经系统的有害影响。作者指出：“研究证据并不支持汞合金的安全性。”

在结论中，作者警告说：

过去十年大量研究调查的综合结果清楚地表明牙科汞合金填充物不断释放的汞是体内汞负担的主要原因。实验证据表明汞合金有可能诱发细胞或器官的病理生理。至少，传统的牙科范式认为，汞合金是一种化学稳定的牙齿修复材料，并且这种材料释放的汞微不足道，这是没有根据的。一位牙科权威人士表示，目前已经有合适的材料可以替代汞填充物。现在看来，牙科应该使用复合材料（聚合物和陶瓷）替代品，抛弃不太开明的时代赋予牙科职业的金属炼金术。虽然目前人体实验证据尚不完整，但本文提出的最新医学研究结果与各牙科协会和相关贸易组织所发表的未经证实的观点强烈矛盾，他们向牙科人员及其患者保证汞合金的安全性，但没有提供确凿的科学数据（包括动物、细胞和分子证据）来支持他们的说法。[83]

11. 牙科用汞合金是必须属于 III 类的植入物

a. 国会关于医疗和牙科植入物分类的授权

1976 年《医疗器械和牙科器械修正案》，21 USC §§ 360c， 等等， 要求 FDA 对牙科和医疗器械进行如下分类：

（C）对于已根据第（1）款提交专家组审查的设备，并且——

（ⅰ） 旨在植入人体 或声称或表示用于支持或维持人类生命，并且

（ii）（I）已于 28 年 1976 月 XNUMX 日之前引入或交付用于引入州际贸易进行商业分销，或

（II）属于在该日期之前引入或交付的某种类型的器械，且与该类型中的另一器械基本等同，则该专家组应向部长建议将该器械归类为 III 类，除非该专家组确定无需将该器械归类为此类即可合理保证其安全性和有效性。如果专家组不建议将该器械归类为 III 类，则该专家组应在向部长提出的器械分类建议中，说明不建议将该器械归类为此类的原因。

汞合金是人体内的植入物，根据法定语言，应归入 III 类。

b. FDA 承认牙科用汞合金是一种“植入物”

直到4年2009月510日，牙科用汞合金才被FDA批准为牙科器械。FDA没有批准通知，没有XNUMXK文件，《联邦公报》也没有牙科用汞合金的分类。

1976 年，国会指示 FDA 评估所有供人类使用的医疗（包括牙科）设备，并根据其安全性和有效性进行分类。[41 FR 34099, 12 年 1976 月 XNUMX 日] 时至今日，“牙科汞合金”仍未被列为可接受和分类的牙科设备，尽管它是所有牙科设备中使用最广泛的。

FDA 牙科器械部门将“牙科汞”归类为 I 类器械，暗示该材料作为牙科器械是安全有效的。[52 FR 30082-30108，12 年 1987 月 63 日] 然而，FDA 随后裁定汞并非“公认安全”材料 (GRAS)。[19799 FR 19802-22，1998 年 XNUMX 月 XNUMX 日]

牙科用汞合金作为牙科填充材料，植入人体活体组织时，属于医疗/牙科器械，必须根据现行法律进行分类。根据定义，它必须被归类为植入物，并自动归入第三类，需要提供安全性的科学证明 [43 FR 32988, 28年1978月30日] 美国食品药品监督管理局 (FDA) 将“植入物”定义为“植入人体通过手术或自然形成的体腔内的器械。除非专员为保护人体健康另有规定，否则，仅当预期植入时间连续43天或更长时间时，该器械才被视为本部分所指的植入物” [32994 FR 28, 1978年XNUMX月XNUMX日]。

1978年，FDA牙科器械专家组请求将牙科用汞合金排除在FDA“植入物”规则的定义之外[42 FR 46035, 13年1977月43日]。FDA局长驳回了该请求，并裁定汞填充物属于植入物。[32988 FR 28,1978, XNUMX年XNUMX月XNUMX日]

c. 汞合金必须归类为 III 类

FDA 法规规定：“除非有充分的数据和信息证明其安全性和有效性，否则任何器械都无法在 I 类或 II 类中得到充分监管，但即使有此类数据和信息，由于其使用可能引发的公共卫生问题，仍可能需要在 III 类中受到监管” [42 FR 46030, 13 年 1977 月 XNUMX 日]。公众健康问题曾多次被提及，但 FDA 最终置之不理。科学界早已知道汞是一种剧毒的重金属，许多杰出的科学家已建议停止使用汞填充物作为牙科修复材料。

20年2002月21日，FDA公布了一项拟议规则，题为“牙科器械：封装汞合金和牙科汞的分类以及牙科汞的重新分类；发布汞合金特殊管制规定”。FDA宣布的意图是将牙科汞重新归类为II类，并接受一面装有牙科汞、另一面装有汞合金的“封装”作为“安全有效”的牙科器械。然而，360 USC §21c以及FDA自身的法规860.93 CFR §860.7要求将牙科汞合金归类为III类。要归类为任何其他类别，牙科器械专家组必须提交完整的分类理由声明，包括“满足第21条要求的支持文件和数据”。860.93 CFR §XNUMX(b)。该法规规定如下：

（a）分类小组将建议将任何植入物或生命支持或维持生命的器械归类为III类，除非小组认定此类分类对于合理保证器械的安全性和有效性而言并非必要。如果小组建议将此类器械归类或重新归类为III类以外的其他类别，则应在其建议中列明理由，并提供符合§860.7要求的支持文件和数据，并说明该器械可能带来的健康风险（如有）。

（b）除非专员认定无需进行此类分类即可合理保证器械的安全性和有效性，否则专员将把植入物或生命支持或维持生命器械归类为 III 类。如果专员提议将此类器械归类或重新归类为 III 类以外的其他类别，则实施此类分类或重新分类的法规或命令将附上这样做的理由的完整说明。不将器械归类或保留在 III 类的理由说明可以采用与分类小组建议理由一致的形式，并附上满足 § 860.7 要求的支持文件和数据，以及对健康的风险（如果有）的识别，由器械呈现。

2006 年 XNUMX 月，牙科产品专家组和外周及中枢神经系统药物咨询委员会召开会议，讨论 除其他外， FDA关于汞合金的立场声明（“白皮书”）中的结论是否应被视为“合理”。联合专家组驳回了FDA关于使用牙科汞合金可能被认为是安全的论点。显然，没有任何行政记录能够让FDA局长或牙科设备专家组合理地得出结论，认为有可证明的合理保证表明汞填充物是安全的。因此，汞合金胶囊必须归类为III类。

本文引用的所有或几乎所有参考资料均随 IAOMT 和 DAMS INC. 于 28 年 2025 月 XNUMX 日提交的公民请愿书一起提交。

F.认证：

签名人证明，据签名人所知和所信，本请愿书包含了请愿书所依赖的所有信息和观点，并且包括了请愿人所知的对请愿书不利的代表性数据和信息。

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詹姆斯·M·洛夫

泰特斯·希利斯·雷诺兹·洛夫，PC

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