FDA 对请愿书的回应/结论
汞蒸气释放
- 610，第 2 页；163，第 2 页 – 牙科用汞合金含有元素汞，会释放汞蒸气。浓度足够高时，汞蒸气具有神经毒性，会对健康产生不利影响。 评估牙科汞合金风险的一个核心问题是牙科汞合金释放的汞蒸气水平是否有害或与不良健康影响有关，如果是，其程度如何。
- 610，第 6 页；357，第 7 页 – FDA 同意您的说法，即牙科汞合金会释放出一些汞蒸气，但不同意您的说法，即这种接触会带来相当大的、不合理的疾病或伤害风险，从而支持禁止牙科汞合金。
- 610，第 7 页；357，第 8 页 – FDA 承认牙科用汞合金会释放汞蒸气，特别是在放置和移除汞合金期间，但发现这些水平不会造成重大和不合理的疾病风险。
- 357，第1页——牙科用汞合金含有元素汞，并会释放汞蒸气。浓度足够高时，汞蒸气具有神经毒性，可能对健康产生不利影响。
- 357，第7页 – 您引用了库德斯克的论述来支持您的主张，即吸入肺部的汞有XNUMX%会被吸收到血液中。这篇文章并没有提供任何新的科学信息供FDA评估。FDA在其最终规则中承认了元素汞通过吸入的吸收率。
- 357，第8页——混合物风险评估问题十分复杂。FDA并不排除患者同时接触多种化学物质或药物时可能产生的协同作用或加成作用，但请愿书中讨论的研究对于评估汞合金对患者的风险几乎没有价值。
- 357，第 8 页 – 建议对牙科汞合金与汞蒸气进行专业标记：“放置和移除牙科汞合金后，汞蒸气浓度立即达到最高，但随后下降。”
- 357，第 9 页——这些研究的可靠性值得怀疑，因为很难对牙科汞合金中释放的汞和人体吸收的量进行准确的定量估计。
- FDA 治疗
- 指导文件 F 部分使用信息中已处理
对孕妇/胎儿和其他敏感人群的影响
- 610 和 357，第 2 页；163，第 3 页 – FDA 承认，目前关于孕妇及其发育中的胎儿以及六岁以下儿童（包括母乳喂养的婴儿）长期健康后果的临床信息有限，甚至没有。然而，有信息表明，某些对汞有超敏反应或过敏反应的个体，可能面临牙科用汞合金释放的汞蒸气对健康产生不良影响的风险。
- 610，第 10 页 – 很少有严格的动物研究或人类流行病学研究评估低浓度汞蒸气暴露对胎儿发育的潜在影响，尤其是在牙科用汞合金持有者所经历的暴露情况下。尽管数据有限，但FDA在发布最终规则时得出结论：“现有数据并不表明胎儿会因母亲接触牙科用汞合金产生的汞蒸气而面临不良健康影响的风险。” 即便如此，FDA仍建议在牙科用汞合金的专业标签上标注警告，以应对胎儿和幼儿可能对汞产生的敏感性。
- 610，第 13 页；163，第 6 页 – FDA 在最终规则中指出，目前很少有研究评估元素汞暴露对人类妊娠结局的影响。尽管汞能够穿过胎盘屏障，但有限的人体数据并未证明牙科汞合金中的汞暴露与不良生殖结局（例如低出生体重婴儿或流产率增加）之间存在关联。
- 610，第 16 页；163，第 7 页 – FDA 承认，哺乳期母亲体内的汞会通过母乳传递给婴儿。
- 610，第 17-18 页；357，第 28 页；163，第 6-7 页 – FDA 在最终规则中得出结论，很少有严格控制的动物研究或人类流行病学研究评估过低浓度汞蒸气暴露对胎儿发育的潜在影响，尤其是牙科汞合金持有者所经历的暴露。 关于母体接触相关浓度汞蒸气对胎儿的影响，临床信息有限，甚至没有。即便如此，FDA 还是在牙科用汞合金推荐的专业标签的“使用信息”部分包含了相关内容。
- 610，第 45 页 – FDA 同意，某些潜在敏感人群（即胎儿、母乳喂养的婴儿和六岁以下儿童）可能因牙科汞合金中的汞而面临更高的健康不良影响风险但 FDA 已经在其最终规则和特殊控制指导文件中采取措施来保护这些亚群。
- 参考“使用信息”部分中有关推荐的专业标签的声明： 胎儿和幼儿正在发育的神经系统可能对汞蒸气的神经毒性作用更为敏感。关于孕妇及其发育中的胎儿，以及六岁以下儿童（包括母乳喂养的婴儿）的长期健康状况，目前临床信息非常有限，甚至没有。
- 163，第 5 页 – FDA 审查了针对潜在敏感亚群的现有科学证据，并不认为使用牙科汞合金对任何患者群体而言风险明显大于益处，因此有必要进行禁忌，但“已知汞过敏人群”除外，FDA 已针对此类人群提出了禁忌症。
- 163，第 5 页 – 就毒理动力学而言， FDA 承认，与成年人相比，婴儿和 6 岁以下儿童对汞蒸气的影响可能具有更高的固有敏感性；然而，FDA 并未发现评估 6 岁以下儿童接触牙科汞合金产生的汞蒸气的影响的临床研究。
- FDA 治疗
- 指导文件 F 部分使用信息中已处理
汞的生物累积
- 610，第 9 页；357 第 9-10 页 – FDA 同意你的说法，即汞会在人体某些组织中生物累积，但不同意牙科汞合金的累积会导致不良健康影响，因此不建议禁止使用这些设备
- 610，第 9 页；357，第 10 页 – FDA 承认汞存在生物累积性 在最终规则的序言中， 指出汞会在肾脏、大脑和胎儿体内生物累积，并且在接触汞蒸气后，肾脏中汞的累积浓度最高。肾脏中的汞浓度与牙科汞合金的植入数量有关。尽管肾脏中存在汞累积，但FDA在最终法规中对相关文献的审查并未发现牙科汞合金中汞的生物累积会对健康造成不良影响。
- 357，第11页——然而，关于母体接触相关浓度汞蒸气对胎儿的影响，临床信息有限，甚至没有。尽管数据有限，但FDA在发布最终规则时得出结论：“现有数据并不表明，胎儿因母亲接触牙科用汞合金产生的汞蒸气而面临健康风险。即便如此，FDA 仍建议牙科用汞合金在专业标签上标注警示，以应对胎儿和幼儿可能出现的汞敏感性。
- 357，第 11 页 – 在发布最终规则时，FDA 总结道：“其意识到尸检研究发现汞会在脑内积聚。然而，如果没有关于个体一生中接触鱼类和其他环境来源汞的历史信息，就很难从尸检研究中得出牙科汞合金暴露与不良健康结果之间潜在关联的结论。”
- 163，第 9 页 – FDA 承认，汞已被发现会在大脑和肾脏中积聚。FDA 承认，人体总汞负荷来自多种来源，包括职业暴露、牙科汞合金、鱼类消费和环境暴露。
- FDA 治疗
- 指导文件或最终规则中均未讨论
- 两份文件中均未出现“生物累积”一词
- 以下是与生物累积有关的唯一有争议的段落：母亲接触高浓度的汞蒸气与胎儿组织中汞的积累有关。 （最终规则，第 6 页，¶ 动物研究）
对牙科专业人员的风险
- 610，第 11 页 – FDA 承认牙科专业人员在准备、放置和去除牙科汞合金期间可能会在工作场所接触汞蒸气，但 FDA 不同意您的说法，即使用适当的职业工作场所控制措施（例如正确的处理、真空和通风）的牙科专业人员会因接触牙科汞合金而出现神经行为缺陷。
- 357，第12页——正如牙科产品专家组在制定规则之前指出的那样，牙科汞合金的不当使用会使牙科专业人员面临与汞中毒相关的风险。不当的储存、研磨和处理也会加剧这种风险。
- 357，第 13-14 页 – 关于对牙科专业人员的生殖影响，FDA 在最终规则中指出 现有的研究很少评估元素汞暴露对人类妊娠结局的影响。尽管汞能够穿过胎盘屏障，但有限的人体数据并未证明牙科汞合金中的汞暴露与不良生殖结局（例如低出生体重婴儿或流产率增加）之间存在关联。
- FDA 治疗
- 指导文件 E 部分中已提及。注意事项
- 在《最终规则》第 7 页开始的章节中进行了详细讨论
体内一般毒性/神经系统影响
- 610，第 15 页； 357，页码。 15-16 – FDA 在最终规则中承认，实验室研究已证明多种器官系统存在汞毒性，并且中枢神经系统和肾脏都是对汞蒸气敏感的目标器官。 FDA 在最终规则中进一步指出，“FDA 认识到牙科用汞合金会释放少量汞，并且有科学数据表明，在足够高的暴露量下，汞蒸气会产生神经毒素和肾毒素。” 根据现有证据的权重， FDA 已结束并将继续 认为接触牙科汞合金蒸汽不会使六岁及以上的人面临与汞相关的不良健康影响的风险。
- 357，第 15 页 – 尽管 FDA 承认高浓度汞暴露会对神经系统健康产生不利影响，但该机构认为，您提供的信息并不支持这样的结论：牙科汞合金会带来不合理且巨大的疾病或伤害风险，因此有必要禁止使用。
- 357，第 18 页 – FDA 在最终规则中得出结论，现有数据支持以下发现：接触与牙科汞合金相关浓度的汞蒸气不会导致 6 岁及以上人群出现神经功能缺损、震颤、周围神经病变或阿尔茨海默病。
- 357，第 30 页 – FDA 认为，有关牙科汞合金中的汞暴露与炎症、骨质疏松和 IDCM 等全身性疾病/状况有关的科学研究还不够有力，无法得出明确的结论。
- FDA 治疗
- 可以说在指导文件 F 部分中进行了处理。使用信息 - 特别是此类别中上面列出的第一个项目符号。
- 性别差异和基因多态性
- 610，第18页 – FDA 已审查此附件，并认为该研究开展良好，且提供的证据表明，具有某些基因多态性的个体可能因牙科汞合金中的汞而面临更高的健康风险。然而，FDA 并不认为您提供的证据及其评估的证据显示存在不合理且巨大的疾病或损伤风险，因此不应禁止使用牙科汞合金。
- FDA 治疗
- 最终规则或指导文件中没有关于性别差异或基因多态性的讨论（对孕妇和哺乳期妇女的影响除外）
帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症
- 610，第 22 页——很少有研究评估牙科汞合金与帕金森病之间的联系。
- 357，第19页 – 通常，该疾病的数据会与其他各种神经系统疾病或神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和自闭症）的数据合并。总体而言，这些研究尚无定论，因为研究结果受到诸多因素的限制。
- 610，第 24 页；357，第 20 页 – 很少有研究评估牙科汞合金与 MS 之间的联系。
- 610，第26页；357，第22页——评估牙科用汞合金与ALS之间联系的对照研究寥寥无几。FDA在最终规则中得出结论，现有数据不支持以下结论：接触与牙科用汞合金相关浓度的汞蒸气会导致XNUMX岁及以上人群出现神经功能缺损、震颤、周围神经病变或阿尔茨海默病。
- FDA 治疗
- 请参阅最终规则第 5 页 - 确定没有足够的证据将汞与任何这些情况联系起来。
肾功能障碍
- 610，第 29 页 – FDA 认为，有必要进行进一步的独立研究，以证实 Geier 等人的研究结果。FDA 还认为，肾脏暴露的尿液生物标志物升高并不一定预示着不良健康后果。 尤其是该研究对数据的重新分析显示百分比增幅很小，而没有更确凿的证据表明与肾损伤相关的不良临床结果。
- 610，第 29 页；357，第 24 页 – 总体而言， 尽管 FDA 承认，牙科用汞合金中的汞暴露会导致组织（包括肾脏）中的汞含量升高，并且从其他各种来源接触高浓度汞会对肾脏系统产生不利的健康影响，但 FDA 认为所提供的信息并不支持应禁止牙科用汞合金的结论。
- 610，第 29 页；357，第 24 页 – FDA 在最终规则中承认，实验室研究已证实多种器官系统存在汞毒性，中枢神经系统和肾脏都是对汞蒸气敏感的目标器官。FDA 在最终规则中进一步指出：“FDA 认识到牙科用汞合金会释放少量汞，但有科学数据显示，汞蒸气在足够高的暴露水平下会产生神经毒性和肾毒性。”
- FDA 治疗
- 最终规则中处处提到了汞暴露导致的肾损害
- 第 2 页 – FDA 明确承认肾脏和中枢神经系统都是对汞蒸气敏感的目标器官。
听力损失
- 610，第30页；357，第25页——专家组讨论认为，这一发现可能具有重要意义，但需要对更大规模的患者群体进行其他研究来证实本研究中观察到的效果。FDA同意此声明，并认为贵方提供的关于牙科汞合金填充物与听力损失相关的声明信息，不足以支持“牙科汞合金会带来不合理且重大的风险、疾病或伤害，从而需要禁用”这一结论。
- FDA 治疗
- 指导文件中没有具体处理，最终规则第 13 页仅粗略提及。
过敏、超敏反应或自身免疫
- 610，第 31 页；357，第 25 页 – 尽管 FDA 承认有些人对汞和/或其他金属过敏或过敏，但该机构认为这种反应很少见，可能归因于对汞以外的一种或多种成分或牙科汞合金的速发型过敏反应。
- 610，第 32 页；357. 第 26 页 – FDA 在最终规则的序言中总结道，现有数据表明，某些对汞有超敏反应或过敏反应的个体可能会因牙科汞合金释放的汞蒸气而面临健康不良影响的风险。 为了降低这种风险，FDA 制定了有关牙科汞合金的 II 类特殊控制指南，并建议在标签上注明已知汞过敏的人不应使用它。
- 357，第 26-27 页，FN 90：牙科汞合金的分类法规 21 CFR 872.3070 规定，牙科汞合金的特殊控制是 FDA 的“II 类特殊控制指导文件：牙科汞合金、汞和汞合金”。 尽管该指南文件中列出的特殊控制措施被描述为建议，但该指南文件明确指出：“任何目前正在销售或计划销售牙科用汞合金、汞或汞合金的公司，都需要解决本特殊控制指南中涵盖的问题。该公司必须证明其器械解决了本指南中确定的安全性和有效性问题，具体方式可以是满足本指南的建议，也可以是其他能够提供同等安全性和有效性保证的方式。”
- 357，第 27 页 – 结论，无机汞暴露可能会对免疫系统造成不利影响。 然而，没有证据表明人类因接触汞合金填充物中的汞而引发自身免疫性疾病。 一些对汞过敏的患者在移除汞合金填充物后，临床症状有所改善。有证据表明，接触汞会影响促炎细胞因子水平，但其临床意义尚不明确。
- FDA 治疗
- 最终规则，第 8 页 - “FDA 得出结论，现有数据表明，某些对汞有超敏反应或过敏反应的个体可能会因牙科汞合金释放的汞蒸气而面临健康不良影响的风险。”
- 最终规则第 17 页的中间和底部也进行了讨论。
要求将牙科汞合金纳入 III 类
- 610，第 36 页；357，第 35 页 – 在最终规则中， FDA 已将汞暴露、过敏反应（包括不良组织反应）、污染、机械故障、腐蚀以及不当使用列为使用牙科汞合金器械可能带来的健康风险。FDA 制定了特殊控制措施，以应对和减轻 II 类医疗器械中所述的每一项风险。 (特定标签和生物相容性测试）
- 610，第 38 – 357 页，第 18 页。 XNUMX – FDA 在最终规则中得出结论，现有数据支持以下发现：接触与牙科汞合金相关浓度的汞蒸气不会导致 6 岁及以上人群出现神经功能缺损、震颤、周围神经病变或阿尔茨海默病。
- 357，第 18 页 – FDA 在最终规则中得出结论，现有数据支持以下发现：接触与牙科汞合金相关水平的汞蒸气不会导致 XNUMX 岁及以上人群出现神经功能缺损、震颤、周围神经病变或阿尔茨海默病。
- FDA 治疗
- 请参阅最终规则第 15 页，了解不禁止但归类为 II 类的理由
ATSDR MRL 的不足之处
- 610，第 42 页 – FDA 审查了这些展品，并认为它们突显了牙科汞合金风险评估中的许多不确定性，特别是关于暴露评估和可接受的参考暴露水平。
- 610，第 44 页；357，第 41 页 – FDA 还认为，尽管使用汞合金的患者表面有大量汞合金填充物，他们每天接触的汞蒸气剂量可能超过现有的 REL，但仅凭这一点并不一定表明牙科汞合金会对健康产生不利影响.
- 357，第 40 页 – 答复还表明，应用 UF 的出发点方法可能不适用于元素汞， 由于未定义无可观察不良反应水平（NOAEL），因此对于牙科汞合金中慢性低浓度汞蒸气暴露的毒性阈值存在不确定性。
- 357，第 41 页 – 尽管一生中每天接触 REL 或以上的剂量并不一定表明会发生不利的健康影响，但远高于 REL 的剂量则表明发生不利健康影响的可能性更大，尤其是在敏感亚群中。
- 357，第42页——由于临床证据尚未证实牙科用汞合金的使用与成人和六岁及以上儿童的不良健康影响之间存在关联，FDA认为其目前对牙科用汞合金的分类能够合理保证其安全性和有效性。FDA也同意，某些潜在敏感亚群可能因牙科用汞合金中的汞而面临更高的不良健康影响风险，但FDA已在其最终规则和特殊控制指南文件中采取措施，以保护这些亚群。
- FDA 治疗
- 从最终规则第 3 页中间开始的广泛讨论
贴/换标
- 357，第 42 页 – 特定标签中关于牙科汞合金中含有汞的警告以及按重量披露的汞含量旨在提醒牙科专业人员接触汞蒸气的可能性，并提醒他们需要采取保护措施。
- 357，第 43 页 – 正如最终规则中解释的那样，使用信息声明的目的是帮助牙科专业人员为其患者制定适当的治疗建议，为他们提供 FDA 对牙科汞合金释放的汞蒸气对健康的潜在风险的最新、最佳可用证据的最新评估
- 357，第 43 页；163，第 11 页 – FDA 认为，特殊控制指导文件中推荐的标签声明将为牙医提供重要信息，从而提高他们对这些设备的了解，并帮助他们为患者做出适当的治疗决定。
- 163，第 11 页 – 此外，FDA 指出，牙科汞合金是一种处方器械，因此患者必须通过专业中介机构（牙科专业人员）的介入才能获得该器械。因此，FDA 认为，无需要求牙医向患者提供此类信息，即可合理保证该器械的安全性和有效性。
- FDA 治疗
- 请参阅“具体标签建议”——最终规则，第 8 页
- 指导文件中的 F 部分使用信息旨在作为含汞产品的推荐标签。
