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IAOMT 关于人类颌骨空洞的立场文件

Jawbone 病理学委员会主席：Ted Reese, DDS, MAGD, NMD, FIAOMT

卡尔·安德森，DDS，MS，NMD，FIAOMT

帕特里夏·贝鲁布，DMD，MS，CFMD，FIAOMT

杰里·鲍格（Jerry Bouquot），DDS，MSD

特蕾莎·富兰克林博士

杰克·卡尔，DMD，FAGD，MIAOMT

科迪·克里格尔，DDS，NMD，FIAOMT

苏什玛·拉武，DDS，FIAOMT

蒂芙尼·希尔兹、DMD、NMD、FIAOMT

马克·维斯涅夫斯基 (Mark Wisniewski)，DDS，FIAOMT

委员会谨向 Michael Gossweiler、DDS、MS、NMD、Miguel Stanley、DDS 和 Stuart Nunally、DDS、MS、FIAOMT、NMD 对本文的批评表示感谢。 我们还希望对 Nunnally 博士在编写 2014 年立场文件过程中做出的宝贵贡献和努力表示认可。 他的工作、勤奋和实践为这篇更新的论文提供了支柱。

IAOMT 董事会批准 2023 年 XNUMX 月

目录

介绍

发展历程

诊断

锥形束计算机断层扫描 (CBCT)

超声

生物标志物和组织学检查

诊断目的不断变化的考虑因素

热成像

针灸经络评估

风险因素

系统和临床意义

治疗方式

替代治疗策略

结论

附录一 IAOMT 调查 2 结果

附录二 IAOMT 调查 1 结果

附录三 图片

图1 颌骨脂肪退行性骨坏死（FDOJ）

图 2 FDOJ 中的细胞因子与健康对照相比

图 3 磨牙后 FDOJ 的手术过程

图4 FDOJ的刮宫术和相应的X光片

患者颌骨手术的电影视频片段

案例

介绍

在过去十年中，公众和医疗保健提供者越来越意识到口腔和全身健康之间的联系 ¹例如，牙周病是糖尿病和心脏病的危险因素 ². 颌骨病变与个人整体健康和活力之间存在着潜在的、日益深入的研究联系 ³锥形束计算机断层扫描 (CBCT) 等技术先进的成像方式的使用有助于识别颌骨病变，从而提高了诊断能力 ⁴ 并提高评估手术成功率的能力 ⁵科学报告、纪录片和社交媒体提高了公众对这些病症的认识，尤其是那些患有无法解释的慢性神经或全身疾病且对传统医疗或牙科干预没有反应的人。

国际口腔医学和毒理学学会 (IAOMT) 的宗旨是，科学应成为选择和使用所有诊断和治疗方式的基础。正是出于这一考虑，我们 1) 更新了 2014 年 IAOMT 颌骨坏死立场文件，2) 根据组织学观察，为该疾病提出了一个更科学、更准确的医学名称，具体来说就是慢性颌骨缺血性髓质病 (CIMDJ)。CIMDJ 描述的是一种骨骼疾病，其特征是松质骨细胞成分因血液供应中断而死亡 ⁶在其历史上，我们所指的 CIMDJ 曾有过许多名称和缩写，如表 1 所示，并将在下文中进行简要讨论。

本学院和论文的目标和意图是为患者和临床医生提供科学、研究和临床观察，以便在考虑这些 CIMDJ 病变（通常称为颌骨空洞）时做出明智的决定。 这篇 2023 年的论文是临床医生、研究人员和著名颌骨病理学家 Jerry Bouquot 博士在审阅了 270 多篇文章后共同撰写的。

发展历程

没有其他骨头比颌骨更容易遭受创伤和感染。 对与颌骨空化（即 CIMDJ）主题相关的文献的回顾表明，自 1860 年代以来，这种病症就已被诊断、治疗和研究。 1867 年，HR Noel 博士做了题为“ 龋齿与骨坏死讲座 在巴尔的摩牙科学院，1901 年，William C. Barrett 在其教科书《口腔病理学与实践：牙科学院学生使用的教科书和牙科从业人员手册》中详细讨论了颌骨空洞 ^7，8. GV Black 经常被称为现代牙科之父，他在 1915 年出版的教科书《特殊牙科病理学》中专门有一节内容，描述了他所描述的颌骨坏死 (JON) 的“常见表现和治疗方法” ⁹.

关于颌骨空洞的研究似乎停滞了，直到 1970 世纪 XNUMX 年代，其他人开始研究该主题，使用各种名称和标签，并在现代口腔病理学教科书中发表有关它的信息 ^10,11。例如，1992 年 Bouquot 等人观察了患有慢性和严重面部疼痛的患者（N=135）的骨内炎症，并创造了“神经痛诱发的空洞性骨坏死”这一术语，即 NICO ¹²。尽管 Bouquot 等人没有对该病的病因发表评论，但他们得出结论，病变很可能引发具有独特局部特征的慢性面部神经痛：骨内空洞形成和长期骨坏死，愈合率极低。在一项针对三叉神经痛患者（N=38）和面部神经痛患者（N=33）的临床研究中，Ratner 等人还发现，几乎所有患者的牙槽骨和颌骨都有空洞。这些空洞有时直径超过 1 厘米，位于以前拔牙的部位，通常无法通过 X 射线检测到 ¹⁰.

文献中还存在各种其他术语来描述我们所说的 CIMDJ。这些术语列于表 1 中，并在此进行了简要讨论。Adams 等人在 2014 年的一份立场文件中创造了慢性纤维化骨髓炎 (CFO) 这一术语 ¹³。该立场文件是由来自口腔医学、牙髓病学、口腔病理学、神经病学、风湿病学、耳鼻喉科、牙周病学、精神病学、口腔颌面放射学、麻醉学、普通牙科、内科和疼痛管理等领域的医生组成的多学科团队共同撰写的。该团队的重点是提供一个跨学科平台来治疗与头部、颈部和面部相关的疾病。通过这个团队的共同努力、广泛的文献检索和患者访谈，一种独特的临床模式浮现出来，他们将其称为 CFO。他们指出，这种疾病经常无法诊断，因为它与其他全身性疾病并存。该团队指出了这种疾病与全身健康问题之间的潜在联系，以及需要一个医生团队来正确诊断和治疗患者 ¹³.

儿童中也观察到了颌骨空洞病变。2013 年，Obel 等人描述了儿童病变，并创造了“青少年下颌慢性骨髓炎 (JMCO)”这一术语。该小组建议可以使用静脉 (IV) 双膦酸盐治疗这些儿童。2016 年，Padwa 等人发表了一项研究，描述了儿科患者颌骨中的局灶性无菌性炎性骨炎 ¹⁴.他们把这种病变命名为儿童慢性非细菌性骨髓炎（CNO）。

自 2010 年以来，著述最广的颌骨空洞病变作者和研究人员 Johann Lechner 博士和其他人一直在研究这些病变与细胞因子产生之间的关系，尤其是炎性细胞因子 RANTES（也称为 CCL5）。Lechner 博士使用各种术语来描述这些病变，包括前面提到的 NICO，以及颌骨无菌性缺血性骨坏死 (AIOJ) 和颌骨脂肪变性骨坏死 (FDOJ) ^{3，15，16，17} . 他的描述/标签是基于临床或术中观察到的物理外观和/或宏观病理状况。

现在需要澄清另一种最近发现的颌骨病变，这种病变与本文的主题不同，但可能会让那些研究空洞性病变的人感到困惑。这些是因使用药物而引起的颌骨病变。这些病变最典型的特征是血液供应不足，随后骨质无法控制地滞留。Ruggiero 等人在美国口腔颌面外科医师协会 (AAOMS) 的立场文件中将这些病变称为口腔溃疡伴骨滞留 (OUBS)，Palla 等人在系统评价 18,19 中也这样称呼它们。由于该问题与一种或多种药物的使用有关，IAOMT 认为这种类型的病变最好描述为药物相关性颌骨坏死 (MRONJ)。本文不会讨论 MRONJ，因为其病因和治疗方法与我们所说的 CIMDJ 不同，而且之前已经对其进行了广泛的研究 ^{18，20，21，22}.

诊断

许多牙科医生越来越普遍地使用锥形束计算机断层扫描 (CBCT) 射线照片，导致对髓内空洞（我们称之为 CIMDJ）的观察有所增加，而这些空洞以前被忽视，因此被忽视。 既然这些病变和异常现象更容易识别，牙科专业人士就有责任诊断疾病并提供治疗建议和护理。

了解和识别 CIMDJ 的存在是理解它的起点。尽管与病理相关的名称和缩写很多，但颌骨骨髓成分中存在坏死或死亡的骨骼是公认的 ^3，12，23.

在手术中观察时，这些骨缺损表现为多种形式。一些医生报告称，超过 75% 的病变完全是空心的，或充满柔软的灰褐色脱矿/肉芽肿组织，通常在周围正常骨骼解剖结构的缺损区域发现黄色油性物质（油囊） ²⁴另一些人报告称，存在空洞，其上覆皮质骨密度各不相同，打开后，似乎有纤维状黑色、棕色或灰色丝状物质衬里 ¹⁰还有一些人报告了明显的变化，这些变化被描述为“砂砾状”、“像锯末”、“空洞”和“干燥”，偶尔还会有硬化的、像牙齿一样坚硬的洞壁 ¹²经组织学检查，这些病变与身体其他骨骼中发生的坏死相似，在组织学上与骨髓炎不同（见图1） ¹². 本文件末尾的附录 III 中还包含说明 CIMDJ 疾病的附加图像（其中一些是图形）。

图1 从尸体上拍摄的 CIMDJ 图像

与其他医疗保健从业者一样，牙医使用有组织的流程，利用各种方法和模式来诊断空洞性病变。这些方法可能包括进行身体检查，包括记录健康史、评估症状、获取体液进行实验室检查以及获取组织样本进行活检和微生物学检测（即检测病原体的存在）。成像技术（例如 CBCT）也经常被使用 ¹³. 对于患有复杂疾病的患者，这些疾病并不总是遵循某种模式或符合症状群的典型顺序，诊断过程可能需要更详细的分析，最初可能只会导致鉴别诊断。下面简要介绍了其中几种诊断方式。

锥形束计算机断层扫描 (CBCT)

早在 1979 年，Ratner 及其同事就描述了一种诊断技术，利用数字触诊和压力、诊断性局部麻醉注射、考虑病史和放射性疼痛的位置，这些技术可用于诊断颌骨空洞 ^10,25。然而，虽然其中一些病变会引起疼痛、肿胀、发红甚至发烧，但其他病变则不会 ²⁶.因此，通常需要采取更客观的措施，例如成像。

牙科常用的标准二维（2D，例如根尖和全景）X 光片通常无法检测到空洞。Ratner 及其同事已证明，需要改变 40% 或更多的骨骼才能显示变化 ¹⁰，这得到了后来的研究的支持 ²⁷，如图所示 ²。这与二维成像的固有局限性有关，二维成像会导致解剖结构重叠，从而掩盖感兴趣的区域。在出现缺陷或病变的情况下，特别是在下颌骨中，致密皮质骨对下层结构的掩盖作用可能非常显著 ^4,28。因此，需要采用先进的成像技术，例如 CBCT、Tech 99 扫描、磁共振成像 (MRI) 或经肺泡超声检查 (CaviTAU™®) ¹⁵.

在现有的各种成像技术中，CBCT 是牙医用于诊断或治疗空洞的最广泛使用的诊断工具，因此我们将深入讨论它。CBCT 技术的基础是它能够以 3 个维度（正面、矢状面、冠状面）查看感兴趣的病变。事实证明，CBCT 是一种可靠且准确的方法，可以识别和估计颌骨内缺损的大小和程度，并且比 2-D x 射线的失真和放大率更小 ²⁹.

图2 图片说明：左侧显示的是从尸体上采集的颌骨的二维射线照片

健康。 图右侧是相同颌骨的照片，显示明显的坏死空洞。

图改编自 Bouquot，2014 年。

临床研究表明，CBCT 图像还有助于确定病变的内容（充满液体、肉芽肿、实性等），可能有助于区分炎性病变、牙源性或非牙源性肿瘤、囊肿和其他良性或恶性病变 ^30,31.

最近开发的软件专门与不同类型的 CBCT 设备集成，利用亨斯菲尔德单位 (HU) 对骨密度进行标准化评估 ^15,32。HU 表示根据校准的灰度等级的身体组织相对密度，基于空气（-1000 HU）、水（0 HU）和骨密度（+1000 HU）的值。图 3 描绘了现代 CBCT 图像的不同视图。

总而言之，CBCT 已被证明在诊断和治疗颌骨空洞方面非常有用：

1. 确定病变的大小、范围和 3D 位置；
2. 确定病变与附近其他重要解剖结构的接近程度，例如

下牙槽神经、上颌窦或邻近牙根；

1. 确定治疗方法：手术与非手术； 和
2. 提供后续图像以确定愈合程度和可能的需求

重新治疗病变。

图3 由于改进的软件技术，CBCT 图像的清晰度得到提高，减少了牙种植体和金属修复体可能在图像中造成的伪影和“噪音”。 这使得牙医和患者能够更容易地看到病变部位。 上图是 CBCT 的全景图，显示颌骨骨坏死患者左（#17）和右（#32）空洞病变的位置和范围。 左下面板是每个站点的矢状视图。 右下图是位点 #3 的 17D 渲染，显示了覆盖髓质空化的皮质孔隙。 由里斯博士提供。

超声

我们还简要提到了一种超声波设备 CaviTAU™®，该设备已在欧洲部分地区开发并投入使用，专门用于检测上下颌骨的低骨密度区域，这些区域可能提示存在颌骨空洞。这种经牙槽超声 (TAU-n) 设备在检测颌骨骨髓缺陷方面可能与 CBCT 相当，并且具有让患者暴露在低得多的辐射水平下的额外优势 ¹⁵。该设备目前在美国尚未上市，但正在接受美国食品药品管理局的审查，并且很可能成为北美治疗 CIMJD 的主要诊断工具。

生物标志物和组织学检查

由于颌骨空洞的炎症性质，Lechner 和 Baehr 在 2017 年研究了某些细胞因子与疾病之间的可能关系。一种特别令人感兴趣的细胞因子是“活化后调节的正常 T 细胞表达和分泌”（RANTES）。这种细胞因子以及成纤维细胞生长因子 (FGF)-2 在空洞病变和 CIMDJ 患者中表达量较大 ³³。图 4 由 Lechner 博士提供，比较了空洞患者（红色条，左侧）的 RANTES 水平与健康对照者（蓝色条）的水平，结果显示空洞患者的 RANTES 水平高出 25 倍以上。Lechner 等人使用两种方法来测量细胞因子水平。一种方法是从血液中系统性地测量细胞因子水平（诊断解决方案实验室，美国.)。 第二种方法是在口腔病理学家进行评估时直接从患病部位进行活检。 不幸的是，目前局部组织采样需要复杂的处理和运输，这在非研究设施中尚未实现，但它提供了深刻的相关性。

图4 31 个 FDOJ 病例和 19 个正常颌骨样本中的 RANTES 分布，与两组相应区域的 X 射线密度参考进行比较。 缩写： RANTES，激活后调节，正常 T 细胞表达和分泌趋化因子（CC 基序）配体 5； XrDn，X射线密度； FDOJ，颌骨脂肪退行性骨坏死； n，数量； 控制，控制。 图由 Lechner 博士提供。 许可证号码： CC BY-NC 3.0

诊断目的不断变化的考虑因素

颌骨空化的存在已在临床上得到充分证实。 然而，明确的诊断和最佳实践治疗参数需要进一步研究。 考虑到这一点，有必要简要提及一些从业者正在使用的一些有趣且具有潜在价值的技术。

热成像

人们认识到，额外的生理评估将是一种有价值的筛查和诊断工具。一些从业者正在使用的一种这样的工具是热成像。通过测量头部和颈部表面的热差可以看到全身炎症活动。热成像安全、快速，可能具有与 CBCT 类似的诊断价值 ³⁴ 。一个显著的缺点是它缺乏定义，很难辨别病变的边缘或范围。

针灸经络评估

一些从业者利用针灸经络评估 (AMA) 观察病变的能量分布，以确定其对相应能量经络的影响。这种评估基于 Voll 电针疗法 (EAV) ³⁵这项技术基于古代中医和针灸原理，已在美国开发并教授 ³⁶. 针灸已被用于缓解疼痛和促进愈合 ³⁷。它基于通过身体中特定能量通路的能量流动平衡（即气）。这些通路或经络将特定器官、组织、肌肉和骨骼相互连接。针灸使用经络上的特定穴位来影响该经络上所有身体元素的健康和活力。该技术已用于揭示颌骨疾病，当该疾病得到解决时，还可以治疗看似不相关的疾病，例如关节炎或慢性疲劳综合症 38。该技术有助于进一步研究（即需要记录结果并获取和传播纵向数据）。

风险因素

有许多个体因素会增加颌骨空洞发生的风险，但通常风险是多因素的。 个人面临的风险可以是外部影响，例如环境因素，也可以是内部影响，例如免疫功能不佳。 表 2 和表 3 列出了外部和内部风险因素。

请注意，表 2 内部风险因素不包括遗传倾向。虽然遗传变异被认为会发挥作用，但尚未证明单一基因变异甚至基因组合被确定为风险因素，但遗传影响可能 ³⁹。2019 年进行的一项系统性文献综述显示，已发现了许多单核苷酸多态性，但研究之间没有重复。作者得出结论，鉴于与空洞呈正相关的基因的多样性以及研究缺乏可重复性，遗传原因所起的作用似乎是中等且异质的 ⁴⁰然而，可能需要针对特定​​人群来识别遗传差异 ⁴¹。事实上，正如已经证明的那样，缺血性骨损伤最常见和最基本的病理生理机制之一是高凝状态下的过度凝血，这通常具有遗传基础，正如 Bouquot 和 Lamarche (1999) 所描述的那样 ²⁶. Bouquot 博士提供的表 4 列出了涉及高凝状态的疾病状态6，接下来的 3 段概述了 Bouquot 博士在担任颌面教育和研究中心研究主任期间提出的一些研究成果 ⁶.

在颌骨空洞中，有明显的缺血性骨坏死的证据，这是一种骨髓疾病，由于缺氧和营养不足导致骨骼坏死 ⁴²。如上所述，许多因素可以相互作用产生空洞，多达 80% 的患者存在血管中血栓过多的问题，通常是遗传性的 ⁶。这种疾病通常不会在常规血液检查中发现。骨骼特别容易出现这种高凝问题，并会出现血管扩张；内压增加，并伴有疼痛；血液停滞；甚至梗塞。这种高凝问题可能由以下家族病史表明：早年（55 岁以下）中风和心脏病发作、髋关节置换术或“关节炎”（尤其是在早年）、骨坏死（尤其是在早年）、深静脉血栓形成、肺栓塞（肺部血栓）、视网膜静脉血栓形成（视网膜血栓）和反复流产。颌骨因这种疾病有两个特定问题：2) 一旦受损，患病的骨骼无法抵抗牙齿和牙龈细菌的低度感染；1) 骨骼可能无法从牙医在牙科工作期间使用的局部麻醉剂引起的血流减少中恢复。图 2 提供了血管内血栓的显微镜视图 ⁶.

表4 涉及高凝状态的疾病状态。 五分之四的颌骨空洞患者患有其中一种凝血

因素问题。

无论过度凝结的根本原因是什么，骨骼都会形成纤维骨髓（纤维可以生活在营养匮乏的区域）、油腻、死亡的脂肪骨髓（“湿腐”）、非常干燥、有时呈皮革状的骨髓（“干腐”） ），或完全中空的骨髓空间（“空化”）。

任何骨骼都可能受到影响，但最常累及臀部、膝盖和下巴。 疼痛通常很严重，但大约有 1/3^rd 的患者不会感到疼痛。 身体无法从这种疾病中自我治愈，2/3^RDS 许多病例需要手术切除受损的骨髓，通常是用刮匙刮除。 手术将在近 3/4 内消除问题（和疼痛）^部份效果 下颌受累的患者中，虽然 40% 的患者需要重复手术（通常比第一次手术规模更小），有时需要在颌骨的其他部位进行手术，因为这种疾病经常出现“跳过”病变（即，颌骨中的多个部位）。相同或相似的骨头），其间有正常骨髓。 超过一半的髋部患者最终会在对侧髋部患病。 超过1/3^rd 的颌骨患者会患上颌骨其他象限的疾病。最近发现，40% 的髋骨或颌骨坏死患者对低分子量肝素 (Lovenox) 或 Coumadin 抗凝治疗有反应，疼痛得到缓解，骨骼愈合 ⁶.

图5 血管内血栓的显微镜观察

如果寻求非药物方法来降低高凝风险，可以考虑使用补充酶，如纳豆激酶或更强大的蚓激酶，它们都具有纤溶和抗凝特性 ⁴³此外，应排除与凝血功能障碍相关的铜缺乏症，因为在患有颌骨空洞的患者中观察到高凝状态的风险增加 ⁴⁴.

系统和临床意义

颌骨空洞的存在及其相关病理包括一些特定的症状，但也常常包括一些非特定的全身症状。 因此，护理团队应充分考虑其诊断和治疗。 自 IAOMT 2014 年立场文件以来，最独特、最具突破性的认识是，空化治疗后看似无关的慢性炎症得到了解决。 无论全身性疾病是自身免疫性的还是以其他方式发生的炎症，都有显着的改善，包括癌症的改善。 与这些病变相关的复杂症状是高度个体化的，因此不能概括或容易识别。 因此，IAOMT 的观点是，当患者被诊断为颌骨空洞，伴有或不伴有局部疼痛，并且还患有以前未归因于颌骨空洞的其他全身性疾病时，患者需要进一步评估，以确定该疾病是否与以下疾病有关： ，或者是疾病的结果。 IAOMT 对其成员进行了调查，以更多地了解空腔手术后全身症状/疾病的解决情况。 结果见附录一。

下颌骨空洞的血管化不良、坏死性病变中产生的细胞因子似乎起到了炎症细胞因子的焦点的作用，使其他炎症区域保持活跃和/或慢性。人们希望并期待治疗后局部下颌疼痛得到缓解或至少改善，但这种炎症的局灶理论（将在下文详细讨论）可能解释了为什么许多看似“无关”的疾病与慢性炎症有关，但通过空洞治疗也会减轻疾病 ³³.
为了支持 IAOMT 2014 年立场文件中关于颌骨空洞与全身性疾病之间关系的结论，Lechner、von Baehr 等人最近发表的研究和临床研究表明，颌骨空洞病变含有其他骨病中未见的特定细胞因子谱。与健康颌骨样本相比，空洞病变持续表现出成纤维细胞生长因子 (FGF-2)、白细胞介素 1 受体拮抗剂 (Il-1ra) 以及特别重要的 RANTES 的强烈上调 ^33,45,46. RANTES，也称为 CCL5（cc 基序配体 5），被描述为具有强烈促炎作用的趋化细胞因子。这些趋化因子已被证明会干扰免疫反应的几个阶段，并且与各种病理状况和感染密切相关 ³³研究表明，RANTES与多种系统性疾病有关，如关节炎、慢性疲劳综合征、特应性皮炎、肾炎、结肠炎、脱发、甲状腺疾病以及多发性硬化症和帕金森病的诱因 ^3,33,45,47。此外，RANTES已被证明能加速肿瘤生长 ³.

成纤维细胞生长因子也与颌骨空洞有关。成纤维细胞生长因子 FGF-2 及其相关受体负责许多关键功能，包括细胞增殖、存活和迁移。它们也容易被癌细胞劫持并在许多癌症中发挥致癌作用。例如，FGF-2 促进前列腺癌中的肿瘤和癌症进展 ⁴⁸此外，FGF-2 水平与结直肠癌患者的进展、转移和不良生存预后直接相关 ⁴⁹. 与无癌对照组相比，胃癌患者血清中的 FGF-2 水平明显较高 ⁵⁰。这些炎症信使与许多严重疾病有关，无论是炎症性还是癌症性。与 RANTES/CCL5 和 FGF-2 相比，IL1-ra 已被证明是一种强大的抗炎介质，导致一些空洞病变中缺乏常见的炎症症状 ⁴⁵.

空洞病变中 RANTES 和 FGF-2 的过量水平已被比较，并与其他系统性疾病（如肌萎缩侧索硬化症 (ALS)、多发性硬化症 (MS)、类风湿性关节炎和乳腺癌）中观察到的水平相关。事实上，在颌骨空洞中检测到的这些信使的水平高于 ALS 和 MS 患者的血清和脑脊液中的水平 ⁴⁵Lechner 和 von Baehr 的最新研究表明，乳腺癌患者颌骨骨坏死病变中 RANTES 增加了 26 倍 ¹⁶. Lechner 及其同事认为，空化衍生的 RANTES 可能成为乳腺癌发展和进展的加速剂 ¹⁶.

如前所述，有许多无症状颌骨空洞病例。在这些病例中，在空洞样本的病理组织学发现中，TNF-alpha 和 IL-6 等急性促炎细胞因子的数量并未增加 ^33,46,51在这些患者中，这些促炎细胞因子的缺失与高水平的抗炎细胞因子白细胞介素 1 受体拮抗剂 (Il-1ra) 有关 ⁵²合理的结论是，与颌骨空洞相关的急性炎症受高水平 RANTES/FGF-2 的控制。因此，为了做出诊断，Lechner 和 von Baehr 建议不要过分关注炎症的存在，而要考虑信号通路，主要是通过 RANTES/FGF-2 的过度表达 ¹⁶。骨质空洞患者体内 RANTES/FGF-2 水平较高，表明这些病变可能对其他器官产生类似且相互强化的致病信号通路。免疫系统在危险信号的作用下被激活，从而引发各种先天分子通路，最终导致炎性细胞因子产生，并可能激活适应性免疫系统。这支持了以下观点和理论：颌骨骨质空洞可能通过 RANTES/FGF-2 产生成为慢性炎症疾病的根本原因 ^33,53 并进一步解释了为什么患者并不总是在颌骨病变中看到或感觉到急性炎症症状。因此，颌骨空洞和这些相关的信使代表了炎症疾病的综合方面，并可作为该疾病的潜在病因。消除空洞可能是逆转炎症疾病的关键。这得到了 5 名乳腺癌患者术后血清 RANTES 水平降低的观察结果的支持（见表 5） ^{16. 进一步研究和测试 RANTES/CCL5 水平可能会深入了解这种关系。令人鼓舞的观察结果是许多颌骨空洞患者的生活质量得到了改善，无论是手术部位的缓解还是其他部位慢性炎症或疾病的减轻。}

表5

5 名因颌骨脂肪退行性骨坏死 (FDOJ) 接受手术的乳腺癌患者血清中 RANTES/CCL5 降低（红色）。 表格改编自

Lechner 等，2021。颌骨空化表达 RANTES/CCL5：将颌骨中的无声炎症与乳腺癌认识论联系起来的案例研究。” 乳腺癌：目标和治疗.

治疗方式

由于关于空洞病变治疗的文献很少，IAOMT 对其成员进行了调查，以收集有关朝着“护理标准”发展的趋势和治疗方法的信息。 附录二简要讨论了调查结果。

一旦确定了病变的位置和大小，就需要采取治疗方式。IAOMT 认为，在人体中留下“死骨”通常是不可接受的。这是基于数据表明，颌骨空洞可能是全身细胞因子和内毒素的聚集地，从而开始降低患者整体健康状况的过程 ².

在理想情况下，应进行活检以确认任何颌骨病变的诊断并排除其他疾病状态。然后，需要进行治疗以去除或消除相关病变并刺激正常、有活力的骨骼再生。目前，在同行评审的文献中，手术治疗（包括切除受影响的非活力骨骼）似乎是治疗颌骨空洞的首选方法 ^54,55治疗确实需要使用局部麻醉剂，这引出了一个重要的考虑因素。以前人们认为，对于可能已经因疾病状态而导致血流受损的患者，应避免使用含有肾上腺素的麻醉剂，因为这些麻醉剂具有已知的血管收缩特性。然而，在一系列分子研究中，使用肾上腺素可增加成骨细胞分化 ⁵⁶。因此，临床医生必须根据具体情况确定是否使用肾上腺素，如果使用，则应使用多少剂量才能达到最佳效果。

手术剥脱并彻底刮除病变后 ⁵⁵ 并用无菌生理盐水冲洗，将富含血小板的纤维蛋白 (PRF) 移植物放入骨空隙中可促进愈合 ^57-60. 在外科手术中使用富含血小板的纤维蛋白浓缩物不仅有利于凝血，而且还可以在手术后长达十四天内释放生长因子 ⁶¹. 在使用PRF移植物和其他辅助疗法之前，颌骨坏死病变在手术后复发的概率高达40%。

仔细阅读表 2 中概述的外部风险因素强烈表明，通过适当的手术技术和医生/患者互动可以避免不利的结果，特别是在易感人群中。 建议考虑采用无创技术，尽量减少或预防牙周病和其他牙科疾病，并选择能够实现最佳治疗效果的设备。 向患者提供全面的术前和术后指导，包括与吸烟相关的风险，有助于最大限度地减少负面结果。
考虑到表 2 和表 3 中列出的广泛潜在风险因素，建议咨询患者的扩展护理团队，以正确确定可能导致颌骨空洞形成的任何潜在隐藏风险因素。例如，治疗颌骨空洞时的一个重要考虑因素是患者是否服用抗抑郁药，特别是选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)。SSRI 与骨密度降低和骨折率增加有关 ^62,63. SSRI 氟西汀（百忧解）直接抑制成骨细胞分化和矿化 ⁶⁴. 至少有两项独立研究对比了 SSRI 使用者与对照组，结果表明 SRRI 的使用与更差的全景形态指数有关 65,66。

预处理也可能有助于成功的治疗结果。 这涉及通过为身体提供足够水平的适当营养物质来创造有利于愈合的组织环境，从而通过优化体内稳态来改善生物地形。 预处理策略并不总是可行的，也不是患者可以接受的，但对于那些已知易感性的患者（例如具有遗传倾向、愈合障碍或健康状况不佳的患者）来说更为重要。 在这种情况下，至关重要的是进行这种优化以最大限度地降低氧化应激水平，氧化应激不仅会刺激疾病进程，还会干扰所需的愈合。

理想情况下，应在治疗颌骨空洞之前减少身体上的任何毒性负荷，例如牙科汞合金填充物中的氟化物和/或汞。汞可以取代线粒体电子传递链中的铁 ⁶⁷. 这会导致过量的游离铁（亚铁或 Fe++），产生破坏性的活性氧（ROS），也称为自由基，从而导致氧化应激 ⁶⁸骨组织中过量的铁也会抑制成骨细胞的正常功能，这显然会对治疗骨骼疾病产生负面影响 ⁶⁹.
治疗前还应解决其他缺陷问题。当生物可利用的铜、镁和视黄醇缺乏时，体内铁的代谢和循环就会失调，导致过量的游离铁出现在错误的地方，从而导致氧化应激和患病风险进一步增加。更具体地说，当生物可利用的铜、镁和视黄醇水平不足时，体内的许多酶（如铜蓝蛋白）就会失去活性，从而导致全身性铁失调，并导致氧化应激和患病风险增加 ^70,71.

替代治疗策略

还应评估用作主要或支持疗法的替代技术。 这些包括顺势疗法、电刺激、光疗法（例如光生物调节）和激光、医用级氧气/臭氧、高压氧、抗凝方式、Sanum 疗法、营养和保健品、红外线桑拿、静脉臭氧疗法、能量疗法等。 目前，尚未进行科学研究来证实这些替代治疗形式是可行还是无效。 应建立确保适当愈合和解毒的护理标准。 评估成功的技术应该经过测试和标准化。 应提出有助于确定治疗何时合适、何时不合适的方案或程序以供评估。

结论

研究表明，颌骨空洞是一种与血流减少有关的隐匿性疾病过程 25。髓质血流受损会导致颌骨某些部位矿化不良和血管化不足，从而可能感染病原体，加剧细胞死亡。空洞病变内缓慢的血流对抗生素、营养物质和免疫信使的输送构成挑战。缺血环境还可以滋生和促进慢性炎症介质，这些介质可能对全身健康产生更有害的影响。遗传易感性、免疫功能下降、某些药物的影响、创伤和感染以及吸烟等其他因素都可能引发或加速颌骨空洞的发展 ²³.

IAOMT 与著名颌骨病理学家 Jerry Bouquot 博士一起，提出并促进从组织学和病理学角度正确识别颌骨空洞病变，即颌骨慢性缺血性髓质病 (CIMDJ)。 尽管许多名称、首字母缩略词和术语在历史上和目前都被用来表示这种疾病，但 IAOMT 坚信这是描述颌骨空洞中常见的病理和微观组织学状况的最合适术语。

尽管大多数颌骨空洞病变很难用常规放射线照片诊断，而且大多数都没有疼痛，但我们永远不应该假设疾病过程不存在。 有许多疾病过程难以诊断，而且许多疾病过程并不痛苦。 如果我们用疼痛作为治疗指标，牙周病、糖尿病和大多数癌症都将得不到治疗。 今天的牙科医生有多种方法可以成功治疗颌骨空洞，但未能承认该疾病并建议治疗的严重程度并不亚于未能诊断和治疗牙周病。 为了患者的健康和福祉，范式转变对于所有医疗保健专业人员（包括牙科和医疗从业人员）至关重要，以 1) 认识到颌骨空洞的普遍性，2) 认识到颌骨空洞与全身性疾病之间的联系。

附录一

IAOMT 调查 2 结果（2023 年）

正如本文中简要讨论的那样，空化手术后，不相关的病症通常会缓解。 为了更多地了解哪些类型的病症得到缓解以及与手术相关的近端缓解如何发生，我们向 IAOMT 会员发出了第二项调查。 为调查编制了该委员会成员观察到手术后改善的症状和状况清单。 受访者被问及他们是否观察到这些症状在手术后有所缓解，如果是的话，缓解的程度如何。 他们还被问及症状是否很快缓解，或者改善是否需要超过两个月的时间。 此外，受访者还被问及他们通常是在单个部位、多个单侧部位还是在一次手术中对所有部位进行手术。 调查结果如下图所示。 鉴于受访者数量较少（33 人）且存在一些缺失数据，该数据为初步数据。

附录一 图 1 受访者对改善程度进行评分（轻度、中度或显着），并注明改善是否迅速发生（0-2 个月）或需要更长时间（> 2 个月）。 状况/症状按最报告的顺序列出。 请注意，大多数情况/症状在不到两个月的时间内缓解（中线左侧）。

附录一 图 2 如上所示，在一些案例中，受访者没有注明所观察到的改善的恢复时间范围。

附录一 图 3 受访者回答了这个问题：“您通常会推荐/执行吗？

对单个部位进行手术，单侧部位一起治疗，还是在一次手术中治疗所有部位？”

附录二

IAOMT 调查 1 结果（2021 年）

由于与空洞病变治疗相关的文献和临床病例评论稀缺，IAOMT 对其成员进行了调查，以收集有关朝着“护理标准”发展的趋势和治疗方法的信息。 完整的调查可在 IAOMT 网站上找到（请注意，并非所有从业者都回答了所有调查问题）。

简而言之，79 名受访者中的大多数都提供了手术治疗，其中包括软组织反射、空化部位的手术进入以及对受影响部位进行物理“清理”和消毒的各种方法。 在闭合软组织切口之前，使用多种药物、营养制品和/或血液制品来促进病变的愈合。

旋转钻通常用于打开或接触骨病变。大多数临床医生使用手动器械刮除或刮除病变骨骼（68%），但也会使用其他技术和工具，例如旋转钻（40%）、压电（超声波）器械（35%）或 ER:YAG 激光（36%），这是一种用于光声流的激光频率72 。

清理、清创和/或刮除伤口后，大多数受访者使用臭氧水/臭氧气体进行消毒和促进愈合。86% 的受访者使用 PRF（富血小板纤维蛋白）、PRP（富血小板血浆）或臭氧化 PRF 或 PRP。文献和本调查（42%）报告的一种有前途的消毒技术是术中使用 Er:YAG 72。32 % 的受访者不使用任何类型的骨移植来填充空洞部位。

大多数受访者 (59%) 通常不会对病变进行活检，原因有多种：成本、无法获得可行的组织样本、难以找到病理实验室或疾病状况的确定性。

大多数受访者在术前（79%）、手术期间（95%）或术后（69%）不使用抗生素。 使用的其他静脉注射支持包括地塞米松类固醇 (8%) 和维生素 C (48%)。 许多受访者 (52%) 在术后使用低强度激光疗法 (LLLT) 来达到治愈目的。 许多受访者建议在康复之前（81%）和康复期间（93%）提供营养支持，包括维生素、矿物质和各种顺势疗法。

附录三

图片

附录三图1 左图：#2 区域的 38D X 射线诊断。 右图：FDOJ 手术后使用造影剂记录磨牙后区域 38/39 的 FDO) 范围。

缩写： FDOJ，颌骨脂肪退行性骨坏死。

改编自 Lechner 等人，2021 年。“表达 RANTES/CCL5 的颌骨空化：将颌骨中的无声炎症与乳腺癌认识论联系起来的案例研究。” 乳腺癌：目标和治疗

附录3 图2 RFT #2 下方 FDOJ 中的七种细胞因子（FGF-1、IL-6ra、IL-8、IL-1、MCP-47、TNF-a 和 RANTES）与健康颌骨中的细胞因子的比较（n = 19）。 手术切除 RFT #47 后，通过造影剂记录右下颌骨（RFT #47 顶端区域 #47）中 FDOJ 的延伸情况。

缩写： FDOJ，颌骨脂肪退行性骨坏死。

改编自 Lechner 和 von Baehr，2015 年。“趋化因子 RANTES/CCL5 作为颌骨伤口愈合与全身性疾病之间的未知联系：预测和定制治疗即将到来吗？” EPMA 期刊

附录三图3 磨牙后 BMDJ/FDOJ 的手术程序。 左图：粘骨膜瓣向下折叠后，在皮质中形成骨窗。 右图：刮除的髓腔。

缩略语：BMDJ，颌骨骨髓缺损； FDOJ，颌骨脂肪退行性骨坏死。

改编自 Lechner 等人，2021 年。“慢性疲劳综合症和颌骨骨髓缺陷 - 使用超声波进行额外牙科 X 射线诊断的病例报告”。 国际医学病例报告杂志

附录三图4 (a) 下颌 FDOJ 刮除术，牙槽下神经裸露。 (b) 相应的 X 射线检查，颌骨没有任何病理过程的迹象。

缩略语：FDOJ，颌骨脂肪退行性骨坏死

改编自 Lechner 等人，2015 年。“颌骨空化中的周围神经性面部/三叉神经疼痛和 RANTES/CCL5。” 循证补充和替代医学

附录 III 电影 1

颌骨手术视频剪辑（双击图像查看剪辑）显示疑似颌骨坏死的患者颌骨出现脂肪球和脓性分泌物。 由 DDS 米格尔·斯坦利博士提供

附录 III 电影 2

颌骨手术视频剪辑（双击图像查看剪辑）显示疑似颌骨坏死的患者颌骨出现脂肪球和脓性分泌物。 由 DDS 米格尔·斯坦利博士提供

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